副標題：三線態(tài)能量轉(zhuǎn)移實現(xiàn)分子間[2π+2σ]-光環(huán)加成
環(huán)加成反應能夠制備多種多樣的碳環(huán)或雜環(huán)有機化合物nature，其中[2+2]-光環(huán)加成是最基本的有機轉(zhuǎn)化反應，也是直接構(gòu)建環(huán)丁烷骨架最實用的工具，這是因為該過程能一步構(gòu)建兩個新的C-C σ鍵和多達四個立體中心，并具有完美的原子經(jīng)濟性。早在1877年，Liebermann課題組就報道了第一例[2+2]光環(huán)加成反應，即百里醌在陽光照射下能發(fā)生二聚反應。自此之后，[2+2]-光環(huán)加成反應引起了科學家廣泛的興趣，并走出幾個里程碑，包括分子內(nèi)和非對映選擇性變體（圖1a），特別是分子間交叉選擇性[2+2]-光環(huán)加成的發(fā)展備受廣泛。如圖1b所示，交叉選擇性[2+2]-光環(huán)加成反應一般包括烯烴 A的選擇性活化以及與烯烴 B實現(xiàn)環(huán)加成，而從機理的角度來看，這方面的相關(guān)策略是激發(fā)一個底物以形成壽命相對較長的三線態(tài)（ T1 ），并促進分子間相互作用的可能性增強。事實上，底物的三線態(tài)可通過直接激發(fā)、激發(fā)態(tài)（S 1 ）的系間竄越（ISC）以及合適光敏劑的三線態(tài)-三線態(tài)能量轉(zhuǎn)移（EnT）介導的間接竄越實現(xiàn)，但是直接激發(fā)會導致競爭性副反應的發(fā)生。
圖1. 研究背景。圖片來源： Nature
受20世紀60年代Prinzbach及其同事關(guān)于分子內(nèi)[2π+2σ]-三環(huán)體系光異構(gòu)化工作的啟發(fā)（圖1c），德國 明斯特大學的 Frank Glorius教授課題組設想能否利用張力釋放來實現(xiàn)分子間 [2π+2σ]-光環(huán)加成反應，其中三線態(tài)的激發(fā)態(tài)π鍵與一個σ鍵反應形成兩個新的C-C σ鍵（圖1d）。近日，他們 以可見光介導三線態(tài)能量轉(zhuǎn)移促進張力釋放驅(qū)動的[2π+2σ]-光環(huán)加成策略，成功地實現(xiàn)了雙環(huán)[1.1.0]丁烷（BCBs）與雜環(huán)烯烴偶聯(lián)試劑（如香豆素、黃酮類和吲哚）的分子間[2+2]-光環(huán)加成反應，簡單、高效、模塊化地合成了一系列雙環(huán)[2.1.1]己烷（BCHs），后者在生物等排體中至關(guān)重要且極具藥物價值。相關(guān)成果發(fā)表在 Nature 上。
圖2. 底物拓展。圖片來源： Nature
作者選擇雙環(huán)[1.1.0]丁烷（BCBs）為2σ-電子反應物，這類碳化合物呈蝴蝶狀，其中一個張力C-C單鍵連接兩個三角形“翅膀”nature；單鍵的打開釋放張力，在熱力學上有利于與碳-碳雙鍵的反應。隨后，作者以芐基酰胺取代的BCB 2a為模板底物、香豆素（ 1a, ET= 62.1 kcal/mol）為烯烴偶聯(lián)試劑、 Ir-F （ [Ir(d F(CF3 )ppy)2 (dtbbpy)]PF6 , ET= 61.8 kcal/mol)）為三線態(tài)光敏劑、乙腈為溶劑于藍光照射下進行反應，以65%的產(chǎn)率獲得[2π+2σ]-環(huán)加成產(chǎn)物 3a。對反應條件進一步優(yōu)化后，作者發(fā)現(xiàn)簡單的噻噸酮三線態(tài)光敏劑（TXT, ET= 65.5 kcal/mol）不僅可以提高產(chǎn)率（86%），而且無需金屬參與。對照實驗表明光催化劑和光照至關(guān)重要，缺一不可。值得注意的是，在條件優(yōu)化和底物拓展中，僅觀察到 cis -非對映異構(gòu)體。
在最優(yōu)的反應條件下，作者對底物范圍進行了探究 （圖2）。結(jié)果顯示一系列不同官能團化（如：Weinreb酰胺（ 3b）、嗎啉酰胺（ 3c）、烷基酯（ 3d-3f）、芳基酮（ 3g）、烷基酮（ 3h）、Bpin（ 3i））的BCBs均可順利地實現(xiàn)[2π+2σ]-光環(huán)加成反應，特別是產(chǎn)物 3i還能進行后續(xù)的一系列衍生化。此外，不帶有吸電子基團的BCB也能進行反應，以中等的產(chǎn)率和1:1的非對映選擇性獲得相應的產(chǎn)物 3j。最值得注意的是，1,3-雙取代的BCB（ 3k）也能兼容該反應，但砜類化合物卻無法實現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化。隨后，作者以Weinreb酰胺-BCB 2b為模板底物考察了香豆素的底物范圍，結(jié)果顯示烷基取代（ 3l-3n）和鹵素取代（ 3p-3t）的香豆素以及萘并香豆素（ 3o）均能實現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化，以良好的產(chǎn)率得到所需的環(huán)加成產(chǎn)物。此外，該反應還能耐受多種官能團，例如：烷氧基（ 3u、3v）、甲磺酰基（ 3w）、乙酰基（ 3x）、酮羰基（ 3y）、酯基（ 3z、3aa、3ac）、烯基（ 3aa）和氰基（ 3ab）。需要指出的是，當香豆素的雙鍵上帶有取代基時，成功地構(gòu)建了全碳四元立體中心（ 3y-3ac、3al），而香豆素的氮類似物（2-喹諾酮衍生物）也能以良好的產(chǎn)率獲得產(chǎn)物（ 3ac）。最后，其它雜環(huán)烯烴偶聯(lián)試劑（如：黃酮類化合物（ 3ad-3af）、吲哚（ 3ag-3al））也順利地實現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化（圖3a），這進一步體現(xiàn)出該策略的合成潛力。
基于[2π+2σ]-光環(huán)加成策略以及Schindler研究小組工作的啟發(fā)，作者希望將其用于氮雜Paternò-Büchi型反應，從而可以快速地構(gòu)建2-氮雜雙環(huán)[2.1.1]己烷骨架（圖3b）。幸運的是，將模板底物 2b和 4置于最優(yōu)條件下進行反應時，能以優(yōu)異的收率（94%）和良好的非對映選擇性（d.r. = 1.7:1）獲得2-氮雜雙環(huán)[2.1.1]己烷產(chǎn)物（ 5）。如圖3c所示，作者還對Bpin取代的產(chǎn)物 6進行了一系列衍生化：1）被氧化為醇（ 7a）；2）發(fā)生 C(sp3 )-C(sp2 )交叉偶聯(lián)獲得產(chǎn)物（ 7b）；3）進行C(s p3 )-C(s p3 )交叉偶聯(lián)獲得產(chǎn)物（ 7c）。除此之外，產(chǎn)物（ 3b）可通過哌啶氨解和酯交換反應，以較好的產(chǎn)率獲得相應的 cis -酰胺（ 8a）和 cis -酯（ 8b）（圖3d），進一步突出該方法的 cis -選擇性。最后，在苯酚與中間體醛的分子內(nèi)環(huán)化反應后，用過量的LiAl H4 還原（ 3b）便可得到半縮醛（ 8c）。
圖3. 底物拓展及合成應用。圖片來源： Nature
為了進一步探究[2π+2σ]-光環(huán)加成的反應機理，作者設計了一系列實驗（圖4）：1）紫外/可見光譜顯示在λ = 405 nm附近，TXT是唯一的吸光物種（圖4a），香豆素 1a或BCB 2b在標準反應條件下則不會直接激發(fā)；2）Stern-Volmer熒光猝滅實驗表明香豆素 1a猝滅了受激光催化劑（Ir-F），而BCB 2b并不被猝滅 （圖4b）；3）標準反應的紫外光（ λmax= 365 nm）直接激發(fā)8 d后，產(chǎn)率僅為14%（圖4c），而在100℃下反應時則沒有觀察到產(chǎn)物的生成，從而排除了背景反應的影響；4）量子產(chǎn)率為 Φ = 0.12（圖4d），并測試一系列具有不同三線態(tài)能量的光催化劑（圖4e），證明了產(chǎn)量與增加的三線態(tài)能量相關(guān)?；谏鲜鰧嶒炓约癉FT計算的結(jié)果，作者提出了可能的反應機理（圖4f）：即可見光激發(fā)的TXT（ T1 ）通過EnT使香豆素 1激發(fā)，由此產(chǎn)生的三線態(tài)接近BCP 2形成激基復合物，并引起第一個C-C鍵的形成，同時決定了區(qū)域選擇性。隨后，1,5-雙自由基體激發(fā)態(tài)（ S 1 ）的系間竄越以及 cis -選擇性自由基-自由基重組作為反應的非對映選擇性決速步驟，最終生成環(huán)加成產(chǎn)物。
圖4. 機理研究。圖片來源： Nature
總結(jié)
Frank Glorius教授團隊發(fā)展了光介導三線態(tài)能量轉(zhuǎn)移促進張力釋放驅(qū)動[2π+2σ]-光環(huán)加成的策略，成功地實現(xiàn)了雙環(huán)[1.1.0]丁烷（BCBs，2σ-電子反應物）和雜環(huán)烯烴偶聯(lián)試劑（如香豆素、黃酮類和吲哚）的分子間[2+2]-光環(huán)加成反應，開發(fā)了一種簡單、模塊化和非對映選擇性的雙環(huán)[2.1.1]己烷（BCHs）合成方法。該反應不僅條件溫和、底物范圍廣、官能團耐受性好，而且為具有生物活性的藥物中間體的合成開辟了新思路。
Intermolecular [2π+2σ]-photocycloaddition enabled by triplet energy transfer
Roman Kleinmans, Tobias Pinkert, Subhabrata Dutta, Tiffany O. Paulisch, Hyeyun Keum, Constantin G. Daniliuc, Frank Glorius
Nature, 2022, DOI: 10.1038/s41586-022-04636-x
（本文由 吡哆醛供稿）
