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2022年12月12日（美東時(shí)間），亞盛醫(yī)藥在美國(guó)血液病協(xié)會(huì)（ASH）年會(huì)上口頭報(bào)告orr了公司重磅品種APG-2575單藥或聯(lián)合治療初治、復(fù)發(fā)或難治（R/R）慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者orr的全球II期臨床研究初步數(shù)據(jù)。APG-2575是個(gè)首個(gè)國(guó)產(chǎn)Bcl-2選擇性抑制劑。

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首次披露Bcl-2+BTKi、Bcl-2+CD20聯(lián)合治療數(shù)據(jù)

此次為亞盛醫(yī)藥首次披露Bcl-2選擇性抑制劑APG-2575+BTK抑制劑Acalabrutinib或APG-2575+CD20抗體利妥昔單抗聯(lián)合治療CLL/SLL的臨床數(shù)據(jù)。截至2022年12月5日，共入組164例患者。總?cè)巳褐?，只?6例（9.8%）為初治患者，19例（11.6%）接受過(guò)BTK抑制劑治療。中位治療時(shí)間：?jiǎn)嗡幗MAPG-2575為16.5（1-36）個(gè)周期，利妥昔單抗聯(lián)合組11（0-21）個(gè)周期，acalabrutinib聯(lián)合組11（1-24）個(gè)周期。Acalabrutinib聯(lián)合治療組入組79例患者。

數(shù)據(jù)顯示：APG-2575+acalabrutinib治療R/R CLL/SLL的客觀緩解率（ORR）高達(dá)98%（72/73），其中16例初治患者的ORR為100%；APG-2575聯(lián)合利妥昔單抗治療的ORR高達(dá)79%（27/34）。此外， 單藥治療的研究結(jié)果和前期臨床研究結(jié)果相似。2021年ASCO會(huì)議上，亞盛醫(yī)藥重點(diǎn)介紹了APG-2575單藥治療R/R CLL/SLL患者的客觀緩解率（ORR）達(dá)80.0%，在最高劑量1200mg仍未觀察到劑量限制毒性（DLT），仍未達(dá)到最大耐受量（MTD）。

安全性方面，APG-2575單藥組中3級(jí)及以上AE主要包括：粒細(xì)胞減少（30.3%）、新冠病毒感染（28%）、貧血（15%）、血小板減少（6.5%）、肺炎（6.5%）；利妥昔單抗聯(lián)合組3級(jí)及以上AE主要包括粒細(xì)胞減少（21%）、貧血（8%）、血小板減少（5%）；acalabrutinib聯(lián)合組中3級(jí)及以上AE主要包括粒細(xì)胞減少（23%）、新冠病毒感染（11.5%）、貧血（10%）、血小板減少（6.4%）。首次3級(jí)及以上的血細(xì)胞減少主要發(fā)生在梯度遞增或C1期間，罕見(jiàn)于C2之后?；颊咴谏L(zhǎng)因子支持下≥3級(jí)的中性粒細(xì)胞減少的不良事件可控。未觀察到劑量限制毒性（DLT）。聯(lián)合治療組中未發(fā)現(xiàn)藥物相互作用。

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與其他Bcl-2抑制劑的數(shù)據(jù)對(duì)比

艾伯維Venclexta為全球首款Bcl-2選擇性抑制劑，Venclexta+CD20聯(lián)合治療CLL/SLL已經(jīng)獲批上市，其ORR為85%，與APG-2575+利妥昔單抗的臨床數(shù)據(jù)相當(dāng)。

艾伯維和強(qiáng)生于今年6月更新了Venetoclax+伊布替尼聯(lián)合一線治療CLL/SLL的二期臨床CAPTIVATE，，中位隨訪 27.9 個(gè)月時(shí)，整個(gè)患者群體的CR為 56% (88/159)，ORR為96%。該數(shù)據(jù)與亞盛醫(yī)藥的ORR相當(dāng)，但需要注意的是艾伯維/強(qiáng)生為一線治療，亞盛醫(yī)藥入組的則是平均接受過(guò)2線治療的患者。

百濟(jì)神州在此次ASH會(huì)議上也首次披露了Bcl-2+BTK抑制劑澤布替尼聯(lián)合治療CLL/SLL的臨床數(shù)據(jù)， BGB-11471單藥治療的ORR為66%（4/6），BGB-11471+澤布替尼聯(lián)合治療的ORR為72.7%（32/44）。從百濟(jì)目前的數(shù)據(jù)，似乎看不到二期推薦劑量即RP2D，可能還需要一定的數(shù)據(jù)積累。

綜合來(lái)看，APG-2575+Acalabrutinib聯(lián)合治療的數(shù)據(jù)非常好，在后線治療仍然可以取得一線治療幾乎一樣好的療效，再次證明具有成為BIC的潛力。

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Bcl-2抑制劑的發(fā)展歷程

早期的的Bcl-2制劑以多靶點(diǎn)為主，同時(shí)抑制Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w等。早期的Obatoclax、ABT-737、ABT-263等均為非選擇性的Bcl-2抑制劑，而且確實(shí)臨床前表現(xiàn)出很好的抗腫瘤活性。當(dāng)這些非選擇性Bcl-2抑制劑進(jìn)入臨床時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)有很強(qiáng)的血小板毒性，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)Bcl-xl在血小板上高表達(dá)，因此非選擇性的Bcl-2抑制劑因?yàn)檠“宥拘詿o(wú)法達(dá)到有效的治療窗。Bcl-2抑制劑的研發(fā)方向隨之轉(zhuǎn)到選擇性抑制劑，進(jìn)一步提高了研發(fā)門(mén)檻。

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艾伯維Bcl-2抑制劑專利通式化合物被無(wú)效

亞盛醫(yī)藥創(chuàng)始人楊大俊、王少萌從2003年即致力于Bcl-2抑制劑的研發(fā)，先后開(kāi)發(fā)了Bcl-2/Bcl-xl抑制劑APG-1252、選擇性Bcl-2抑制劑APG-2575等。

亞盛醫(yī)藥與艾伯維的Bcl-2抑制劑在同期獨(dú)立開(kāi)發(fā)，在結(jié)構(gòu)上完全不同，專利上也沒(méi)有重疊。然而，艾伯維在Bcl-2抑制劑專利進(jìn)入中國(guó)后，大幅擴(kuò)大了保護(hù)范圍。針對(duì)這種情況，亞盛醫(yī)藥堅(jiān)決發(fā)起專利挑戰(zhàn)，隨后自然人侯曉菲也再次挑戰(zhàn)，最終包括通式化合物在內(nèi)的權(quán)利要求1、3被成功無(wú)效。

— 總結(jié) —

亞盛醫(yī)藥創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)在Bcl-2靶點(diǎn)有數(shù)十年的積累，并始終站在Bcl-2抑制劑的研發(fā)最前沿。APG-2575已經(jīng)處于關(guān)鍵注冊(cè)II期臨床階段，單藥治療和聯(lián)合治療不斷取得優(yōu)異數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)將成為全球第2款、國(guó)內(nèi)首款Bcl-2選擇性抑制劑，并有成為同類最佳的潛力。此外，對(duì)于艾伯維在國(guó)內(nèi)隨意擴(kuò)展專利保護(hù)范圍的做法，亞盛醫(yī)藥堅(jiān)決發(fā)起專利挑戰(zhàn)，成功無(wú)效其過(guò)度保護(hù)范圍。作為原創(chuàng)新藥，APG-2575無(wú)論在國(guó)內(nèi)還是出海到國(guó)外，都具有極大商業(yè)價(jià)值。

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