現(xiàn)代有機全合成界泰斗級人物evans，哈佛大學(xué)化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系名譽教授David A. Evans于2022年4 月 29 日去世evans，享年 81 歲。 David A. Evans教授的主要工作主要集中在新型不對稱有機反應(yīng)的開發(fā)以及天然產(chǎn)物全合成。Evans發(fā)現(xiàn)的最著名的反應(yīng)就是Evans羥醛縮合反應(yīng)，此反應(yīng)廣泛應(yīng)用于天然產(chǎn)物合成領(lǐng)域， 直到今天也是不對稱合成領(lǐng)域最為常用的一種不對稱合成方法。Evans教授曾經(jīng)獲得過多項國際獎項，如1982 年美國化學(xué)學(xué)會 (ACS) 頒發(fā)的 ACS合成有機化學(xué)創(chuàng)新工作獎，1992年輝瑞公司頒發(fā)的輝瑞合成有機化學(xué)研究獎，1998年四面體獎， 1998年英國皇家化學(xué)會 (RSC) 羅伯特·羅賓遜獎，1999 年瑞士蘇黎世瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院 (ETH) Prelog 獎?wù)?，合成有機化學(xué)學(xué)會 Ryoji Noyori 獎，2006年日本Ryoji Noyori獎，2000年ACS的Arthur C. Cope 獎，2010年ACS 分子設(shè)計與合成創(chuàng)意獎等等。 除了化學(xué)反應(yīng)之外，Evans教授 和他的夫人Sally 還共同開發(fā)并推廣了目前有機化學(xué)領(lǐng)域不可缺少的軟件----ChemDraw， 這個軟件是所有化學(xué)人必用的軟件！【 https://chemistry.harvard.edu/news/david-evans-1941-2022；高分子科學(xué)前沿公眾號】

有機合成界巨星隕落！但 David A. Evans教授留給后人的知識財富卻更加熠熠生輝！為了緬懷 David A. Evans教授，小 編對Evans羥醛縮合反應(yīng)進行了重新整理發(fā)布。

Evans羥醛縮合反應(yīng)

含硼Lewis酸介導(dǎo)的羥醛縮合反應(yīng)具有有極高的立體選擇性。此反應(yīng)的立體選擇性得益于硼氧鍵鍵長較短，進而導(dǎo)致硼的烯醇鹽與醛形成了一個穩(wěn)定的六元椅式中間過渡態(tài)。Z-烯醇鹽與醛反應(yīng)得到syn構(gòu)型羥醛產(chǎn)物，而E-烯醇鹽得到anti構(gòu)型產(chǎn)物。

通過在 硼化烯醇中間體中引入手性輔助基團就可以得到立體化學(xué)純度很高的羥醛縮合產(chǎn)物。1981年， D. A. Evans團隊發(fā)現(xiàn)利用由S-纈氨酸或(1S,2R)-去甲麻黃堿制備的惡唑烷酮類化合物用于羥醛縮合，產(chǎn)物有具有很好的非對映選擇性。N-酰基手性噁唑酮和醛進行不對稱對稱羥醛縮合反應(yīng)都稱為Evans羥醛縮合反應(yīng)。【(a) Evans, D. A.; Bartroli, J.; Shih, T. L. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127-2129. (b) Evans, D. A.; McGee, L. R. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2876-2878.】

反應(yīng)有如下特點：1) N-?；鶉f唑烷酮在標準條件下(1.1eq Bu2BOTf，1.2 eqdiisopropylamine，0 ℃, 30 min)可以得到單一構(gòu)型的Z-烯醇鹽；2) 得到的Z-烯醇硼鹽和各種醛進行羥醛縮合得到的syn羥醛縮合產(chǎn)物具有很高的非對映立體選擇性和光學(xué)純度；3) 當含有手性基團的醛反應(yīng)時，烯醇鹽的立體結(jié)構(gòu)的影響起決定作用；4) 由 N -乙?；鶉f唑烷酮得到烯醇硼鹽進行的羥醛縮合具有很低的立體選擇性，不過在乙?；摩廖灰胂?SR等這種可以被還原除去的基團來解決這一問題；5) 有很多方法可以在不影響光學(xué)純度的前提下替換手性噁唑烷酮助劑：如，水解和酯交換(LiOH,LiOOH, LiOR, LiSEt)，還原(LiAlH4)和轉(zhuǎn)化為Weinreb酰胺(Me(OMe)NH, Me3Al)。另外自從Evans 報道了噁唑烷酮類手性助劑，又有大量的新的基團修飾方法被發(fā)現(xiàn)，Evans手性助劑除了應(yīng)用于羥醛縮合，還成功的用于烯醇鹽的烷基化，烯醇鹽的酰基化，烯醇鹽的胺基化和羥基化反應(yīng)中【 Evans氨基酸合成 】。

1986年，日本京都大學(xué)的Yoshimitsu Nagao教授與大阪藥科大學(xué)的Eiichi Fujita教授合作，報道了新的手性試劑——手性噁唑啉-2-硫酮，其可誘導(dǎo)α,β-不飽和醛高選擇性發(fā)生不對稱Aldol反應(yīng)，并且無明顯的羥基消除副產(chǎn)物生成，消除手性輔基的反應(yīng)條件也更加溫和。相比之下，Evans手性輔基則不適用于該類底物。不過，這種手性輔基修飾的酰胺需轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烯醇化錫或鈦，再參與后續(xù)轉(zhuǎn)化【 J. Org. Chem. 1986, 51, 2391】。

反應(yīng)機理

用 Zimmerman-Traxler六元環(huán)過渡態(tài)模型 ( J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 1920) 能夠較好的解釋說明底物與產(chǎn)物立體化學(xué)見得關(guān)系。因為醛的取代基處在平伏位置的過渡態(tài)位阻更小更穩(wěn)定，噁唑烷酮硼化烯醇的立體特異性最終決定產(chǎn)物的立體化學(xué)。下面以syn羥醛縮合產(chǎn)物為例，只有過渡態(tài)A是優(yōu)勢構(gòu)型，可以得到產(chǎn)物，因為其各基團的空間位阻較小，烯醇氧和羰基的偶極矩相反，比其他狀態(tài)穩(wěn)定。

反應(yīng)操作

To a cooled (internal temperature 0 oC)solution of 17.4 g (74.4 mmol) of propionyloxazolidinone 2 in 150 mL of (anhydrous) CH2Cl2 was added 20.6 mL (81.9mmol) of di-n-butylboron triflate followed by 14.0 mL (100 mmol) of Et3N. After 10 min, the light yellow solution was cooled to -70 oC and a solution of 7.10 g (84.4 mmol)of 4-pentenal in 35 mL of (anhydrous) CH2Cl2 was added via cannula. The resultingsolution was stirred for 1.5 h at -70 oC and for 1 h at 0 oCand then quenched by addition of 80 mL of pH 7 phosphate buffer and 150 mL ofmethanol. After the solution was stirred for 10 min at 0 oC, asolution of 80 mL of 30% aqueous hydrogen peroxide in 200 mL of methanol wasadded slowly and the resulting mixture was stirred for 1 h at 0 oC and then concentrated in vacuo. The residue was extracted with one400 mL and two 50 mL portions of EtOAc, and the combined organic extracts werewashed with two 100 mL portions of 5% aqueous NaHCO3, and 200 mL ofbrine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography(10 X 21 cm of silica gel, 30%EtOAc/hexanes) provided 21.2 g (66.9 mmol, 90%) of adduct 3 as acolorless oil。

反應(yīng)實例

【 J. Org. Chem. 1990, 55, 173-181】

【 J. Org. Chem. 2004, 69, 459-467】

【 J. Org. Chem. 2008, 73, 1582-1585】

參考資料

1. Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSynthesis, László Kürti and Barbara Czakó, Evans aldol reaction, page 162-163.

2. http://www.chem-station.com/cn/?p=1291

3. Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li, Evans aldol reaction，page 237-238.