持續(xù)工藝確認(rèn)cpv的概念

FDA在2011年頒布“工藝驗(yàn)證的一般原則與實(shí)踐”cpv，將工藝驗(yàn)證劃分為三個(gè)階段。

階段1為“工藝設(shè)計(jì)”，基于從開(kāi)發(fā)和工藝放大過(guò)程中得到的經(jīng)驗(yàn)來(lái)定義商業(yè)化生產(chǎn)工藝。

階段2為“工藝確認(rèn)”，對(duì)已設(shè)計(jì)的工藝進(jìn)行評(píng)估，證明該工藝能夠進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)。[1]

這兩個(gè)階段的完成，也就意味著工藝驗(yàn)證進(jìn)入了階段3“持續(xù)工藝確認(rèn)”，在這一階段，將在日常的商業(yè)化生產(chǎn)中持續(xù)確認(rèn)工藝的受控狀態(tài)。至今為止，持續(xù)工藝確認(rèn)已經(jīng)在行業(yè)內(nèi)達(dá)成基本共識(shí)，也在逐漸的受到重視。

圖1. 工藝驗(yàn)證的三階段及其流程進(jìn)展。[2]

由此可見(jiàn)，持續(xù)工藝確認(rèn)很重要的一個(gè)目的是確保正常生產(chǎn)過(guò)程中的生產(chǎn)工藝能夠持續(xù)的維持在已驗(yàn)證的受控狀態(tài)。持續(xù)工藝確認(rèn)的結(jié)果可以顯示工藝和產(chǎn)品的趨勢(shì)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)工藝監(jiān)控中不可預(yù)期的事件和趨勢(shì)，提示工藝控制問(wèn)題或者工藝改進(jìn)的機(jī)會(huì)。持續(xù)工藝確認(rèn)的數(shù)據(jù)還可以支持年度產(chǎn)品回顧分析。

持續(xù)工藝確認(rèn)的計(jì)劃

持續(xù)工藝確認(rèn)的開(kāi)始是制定一個(gè)持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃，而持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃的設(shè)計(jì)可能要更早，可能開(kāi)始于工藝驗(yàn)證的階段1，即開(kāi)始建立商業(yè)化工藝的控制策略時(shí)。階段2通過(guò)工藝性能確認(rèn)（PPQ）會(huì)調(diào)整和確認(rèn)控制策略，因此也需要通過(guò)調(diào)整持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃。最終的持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃則會(huì)在PPQ之后，在正式的商業(yè)化生產(chǎn)之前確定。

圖2. 持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃的制定。[3]

一個(gè)完整的持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃可包含以下要素：

1. 不同職能部門的角色和職責(zé)

比如將由哪個(gè)部門來(lái)制定方案或計(jì)劃，哪個(gè)部門來(lái)收集數(shù)據(jù)，哪個(gè)部門來(lái)進(jìn)行數(shù)據(jù)的分析和生成報(bào)告，以及哪個(gè)部門來(lái)負(fù)責(zé)產(chǎn)生的行動(dòng)的追蹤等。

2. 取樣和檢測(cè)策略

持續(xù)工藝確認(rèn)中應(yīng)至少包含對(duì)原材料、中間體、原液和制劑的取樣，檢測(cè)的項(xiàng)目應(yīng)至少包含中間體和成品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），以及關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）和關(guān)鍵物料屬性（CMAs）。

除此之外，也可以考慮非常規(guī)取樣，一個(gè)增強(qiáng)的取樣計(jì)劃可以保證收集到足夠的數(shù)據(jù)。不過(guò)，當(dāng)數(shù)據(jù)分析進(jìn)行到一定的程度時(shí)，比如已有足夠的數(shù)據(jù)證明工藝的受控性，則可以終止取樣。取樣批次和取樣頻率可以在制定工藝控制策略時(shí)來(lái)設(shè)定，并在持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃明確說(shuō)明。

3. 數(shù)據(jù)分析和趨勢(shì)分析

不同的數(shù)據(jù)類型應(yīng)制定不同的分析方法。比如定性的結(jié)果則不需要統(tǒng)計(jì)分析。定量的結(jié)果，比如純度數(shù)據(jù)、活性數(shù)據(jù)等，則可以采用統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行分析。應(yīng)在持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃中指定統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的方法和規(guī)則。

統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制圖和工藝能力指數(shù)分析是常用的統(tǒng)計(jì)分析方法。對(duì)于統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制圖應(yīng)進(jìn)一步明確判異規(guī)則。

圖3. 統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制圖（均值-標(biāo)準(zhǔn)差圖）示意。[4]

4. OOT和OOS的處理策略

應(yīng)在持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃中制定一個(gè)超出控制范圍的結(jié)果，比如超標(biāo)準(zhǔn)（OOS）或超趨勢(shì)（OOT），將觸發(fā)質(zhì)量系統(tǒng)的何種行動(dòng)，比如調(diào)查、對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)的影響分析等。采取的行動(dòng)會(huì)因具體的情況而有所不同，但是應(yīng)在持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃中進(jìn)行說(shuō)明。

5. 判斷返回階段1或階段2的機(jī)制

需要制定依據(jù)來(lái)決定哪種工藝變更/工藝趨勢(shì)需要返回到工藝驗(yàn)證的階段1（工藝設(shè)計(jì)）或階段2（工藝確認(rèn)）。

如果通過(guò)微小變更即可降低工藝變異，則可以實(shí)施該變更，收集數(shù)據(jù)，證明變更的有效性。如果需要通過(guò)重大變更調(diào)整才能保證工藝受控，則實(shí)施該變更，重新進(jìn)行階段2工藝確認(rèn)，改進(jìn)后再進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)。如果重大變更也不能保證工藝受控，則需要重新進(jìn)行階段1工藝設(shè)計(jì)，再進(jìn)行階段2工藝確認(rèn)，改進(jìn)后再進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)。

持續(xù)工藝確認(rèn)的階段

可以通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)建立持續(xù)工藝確認(rèn)的階段策略。如果需要可以將持續(xù)工藝確認(rèn)分為兩個(gè)階段：初始階段 和長(zhǎng)期階段。

初始階段被認(rèn)為是 SPC 之前的階段，它提供了基于有限數(shù)據(jù)集分析過(guò)程性能的能力，以了解商業(yè)設(shè)施中的正常過(guò)程可變性。此階段應(yīng)包括足夠的批次以提供數(shù)據(jù)以反映潛在可變性的范圍并允許建立統(tǒng)計(jì)過(guò)程范圍。初始階段將持續(xù)到至少生產(chǎn) 30 批次。在初始階段結(jié)束時(shí)，應(yīng)在適用的情況下為監(jiān)測(cè)參數(shù)建立警報(bào)限值或證明已設(shè)置的警報(bào)限值是合理的。

長(zhǎng)期 CPV 階段是統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制階段，該階段有以下目標(biāo)：

01

在產(chǎn)品生命周期內(nèi)對(duì)過(guò)程進(jìn)行持續(xù)驗(yàn)證，以證明過(guò)程仍處于受控狀態(tài)；

02

識(shí)別可能在正常過(guò)程可變性范圍內(nèi)但表明趨勢(shì)可能超出警報(bào)限制的趨勢(shì)；

03

繼續(xù)加深對(duì)過(guò)程可變性來(lái)源及其影響的理解；

持續(xù)工藝確認(rèn)的案例

BPOG在2020年發(fā)表了一個(gè)基于A-Mab工藝的持續(xù)工藝確認(rèn)案例，原文為“Continued process verification an industry position paper with example plan”。本案例延續(xù)了“A-Mab case Study”的故事，假設(shè)A-Mab經(jīng)過(guò)工藝設(shè)計(jì)和工藝確認(rèn)，進(jìn)入了工藝驗(yàn)證的階段3，即持續(xù)工藝確認(rèn)階段。

A-Mab案例的開(kāi)發(fā)基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念。工藝開(kāi)發(fā)和工藝表征中確定了該產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs），并且建立了良好的控制策略（CS）。BOPG的案例展示則是在該基礎(chǔ)上展示一個(gè)持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃是如何設(shè)計(jì)和執(zhí)行的。

本案例包含了一個(gè)典型單抗藥物（A-Mab）的全部工藝流程（從上游到下游的所有單元操作），限于本文的章節(jié)，我們只展示一個(gè)特定的工藝步驟，即蛋白A親和層析步驟。

蛋白A親和層析步驟的監(jiān)控項(xiàng)目

基于A-Mab的工藝設(shè)計(jì)和工藝確認(rèn)，確認(rèn)在蛋白A親和層析步驟中，殘留的蛋白A水平為關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），上樣載量和洗脫緩沖液的pH為關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）。這些需要包含在持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃中。

同時(shí)，持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃還包含了步驟收率（重要工藝性能屬性）以顯示工藝的一致性，以及工藝步驟時(shí)間（重要工藝參數(shù)）來(lái)監(jiān)控此步驟的處理時(shí)間，間接反映該步驟的處理能力。

這些項(xiàng)目的監(jiān)控和分析頻率以及產(chǎn)生的數(shù)據(jù)類型也相應(yīng)的列在下表中。

表1. 蛋白A親和層析步驟的持續(xù)工藝確認(rèn)的監(jiān)控項(xiàng)目

蛋白A親和層析步驟持續(xù)工藝確認(rèn)執(zhí)行

針對(duì)上述監(jiān)控項(xiàng)目，制定所需檢測(cè)的數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)處理和分析工具、初始控制限和長(zhǎng)期控制限的設(shè)定，以及可能涉及到的變更的風(fēng)險(xiǎn)。

表2. 蛋白A親和層析步驟的持續(xù)工藝確認(rèn)執(zhí)行

總結(jié)

持續(xù)工藝確認(rèn)的核心價(jià)值是通過(guò)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)工藝改進(jìn)的機(jī)會(huì)，并通過(guò)工藝變更控制策略來(lái)實(shí)施，讓工藝一直處于受控狀態(tài)?，F(xiàn)在為止持續(xù)工藝確認(rèn)已是法規(guī)的明確要求，已經(jīng)成為行業(yè)共識(shí)。從現(xiàn)實(shí)角度來(lái)講，工藝設(shè)計(jì)和工藝確認(rèn)中的極少量的批次是難以確保工藝的穩(wěn)健性，因此持續(xù)工藝確認(rèn)是有其現(xiàn)實(shí)價(jià)值的。

工藝表征和工藝驗(yàn)證是新藥上市前研發(fā)的重要一環(huán)，也是產(chǎn)品通過(guò)注冊(cè)獲得上市許可的前提條件。工藝表征研究通常在臨床II期后開(kāi)展，在臨床III期時(shí)結(jié)束；工藝驗(yàn)證一般在臨床III期時(shí)開(kāi)展，商業(yè)化生產(chǎn)前結(jié)束。康日百奧作為一家專業(yè)的生物藥CDMO服務(wù)供應(yīng)商，擁有強(qiáng)大的工藝開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)以及驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)，在工藝表征和工藝驗(yàn)證的項(xiàng)目上都擁有強(qiáng)大的知識(shí)積累及充足的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，保證客戶項(xiàng)目的順利交付。

團(tuán)隊(duì)成員已經(jīng)幫助多家國(guó)內(nèi)外知名公司成功轉(zhuǎn)移、放大和生產(chǎn)2000 L的臨床和商業(yè)化產(chǎn)品，同時(shí)具有豐富的藥品申報(bào)上市經(jīng)驗(yàn)，其中包含多批具有較高技術(shù)難度的從3 L直接放大至2000 L的生產(chǎn)項(xiàng)目，成功率100%。

參考文獻(xiàn)

1 FDA Guidance for Industry, Process Validation: General Principles and Practices” 2011.

2 BPOG Continued process verification an industry position paper with example plan 2020

3 PDA Technical Report NO 60：Process Validation: A Lifecycle Approach, 2013

4 PDA Technical Report NO 60-3: Process Validation: A Lifecycle Approach Annex 2: Biopharmaceutical Drug Substances Manufacturing 2021

關(guān)于康日百奧

康日百奧生物科技（蘇州）有限公司是一家專業(yè)的生物藥CDMO，位于蘇州工業(yè)園區(qū)東旺路5號(hào)。公司服務(wù)范圍包括生物藥工藝開(kāi)發(fā)、cGMP原液生產(chǎn)、無(wú)菌制劑灌裝等。團(tuán)隊(duì)成員均為經(jīng)驗(yàn)豐富的生物制藥行業(yè)資深人士，對(duì)生物藥CMC領(lǐng)域有著深刻的理解。康日百奧Bioworkshops原液產(chǎn)能13000L，同時(shí)擁有包含西林瓶水針，凍干、卡式瓶、預(yù)充針、注射筆等的無(wú)菌制劑灌裝服務(wù)，可完全實(shí)現(xiàn)從早期臨床前樣品生產(chǎn)至商業(yè)化生產(chǎn)的高效銜接。

康日百奧Bioworkshops已成功幫助多個(gè)合作伙伴的單抗、雙抗、多抗、ADC、融合蛋白、細(xì)胞因子等項(xiàng)目獲得中國(guó)、美國(guó)、澳大利亞等的臨床批件?？等瞻賷WBioworkshops致力于為全球合作伙伴提供高效、高質(zhì)量的生物藥外包服務(wù)解決方案，幫助合作伙伴縮短藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)和上市的時(shí)間。

公司業(yè)務(wù)范圍：

細(xì)胞株構(gòu)建 | 細(xì)胞培養(yǎng) | 純化工藝開(kāi)發(fā) | 制劑處方開(kāi)發(fā) | 分析方法開(kāi)發(fā) | 工藝表征工藝驗(yàn)證 | 原液和成品的cGMP生產(chǎn)（200L、500L、2000L） | 無(wú)菌灌裝（預(yù)充針、卡式瓶、注射筆、西林瓶水針、凍干）

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