文章來源procalcitonin：國際呼吸雜志，2023，43（2）：132-149
—— 指南與共識(shí)——
慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識(shí)（2023年修訂版）
慢性阻塞性肺疾病急性加重診治專家組
通信作者：蔡柏薔,email:caibq2009@ hotmail.com;閻錫新,email:xi_xin_yan@ 163.com
【摘要】慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）是慢性阻塞性肺疾病患者死亡與疾病進(jìn)展的主要誘因。AECOPD診治專家組依托近4年來相關(guān)文獻(xiàn)，第4次更新了共識(shí)核心內(nèi)容，提出AECOPD新的定義、嚴(yán)重程度分級(jí)與分級(jí)診療方案，細(xì)化了抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性選擇建議，對支氣管舒張劑及糖皮質(zhì)激素的使用、呼吸支持與氧療策略等方面也進(jìn)行了更新調(diào)整。
【關(guān)鍵詞】肺疾病,慢性阻塞性procalcitonin；急性加重；專家共識(shí)
慢性阻塞性肺疾?。ê喎Q慢阻肺）是一種異質(zhì)性肺部病變，其特征是慢性呼吸系統(tǒng)癥狀（呼吸困難、咳嗽、咳痰），原因與氣道異常（支氣管炎、細(xì)支氣管炎）和(或)肺泡異常（肺氣腫）相關(guān)，通常表現(xiàn)為持續(xù)性、進(jìn)行性加重的氣流阻塞 ［1］ 。慢阻肺是procalcitonin我國最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，患病率高，疾病負(fù)擔(dān)重。2018年王辰院士牽頭的“中國肺部健康研究”顯示我國40歲以上人群中慢阻肺發(fā)病率達(dá)13.7% ［2］ ，較鐘南山院士2007年報(bào)道的8.2% ［3］ 高出5.5%。全國慢阻肺總患病人數(shù)約1億人。慢阻肺患者每年發(fā)生0.5～3.5次急性加重，是慢阻肺患者的首位死亡因素。2013年我國慢阻肺總死亡人數(shù)為91萬，單病種排名第三，占全球慢阻肺死亡總?cè)藬?shù)的31.1% ［4］ 。其影響因素眾多，也與早期防控和規(guī)范化治療不到位密切相關(guān) ［5］ 。
慢性阻塞性肺疾病全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）指出，由于慢阻肺危險(xiǎn)因素的持續(xù)存在和人口老齡化，其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將逐年增加 ［6］ ，慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD）是該病醫(yī)療費(fèi)用的主要支出部分。例如，2006年美國AECOPD住院死亡率為4.3%，人均次住院費(fèi)用為9 545美元 ［7］ 。王辰等報(bào)道的AECOPD住院死亡率僅為0.1%，主要原因與中國患者住院及時(shí)、治療積極、病情相對較輕有關(guān) ［8］ 。北京市315 116例次AECOPD患者2009年人均次住院費(fèi)用為19 760元人民幣，2017年上升至20 119元人民幣 ［9］ 。因AECOPD死亡的患者末次住院費(fèi)用顯著增加，與生命支持和高端抗菌藥物使用有關(guān) ［10］ 。因此，AECOPD早期預(yù)防、早期診斷和規(guī)范治療是臨床上一項(xiàng)重大而艱巨的任務(wù)。
1 AECOPD的定義
AECOPD是慢阻肺自然病程中經(jīng)常發(fā)生的臨床事件，與患者的健康狀況、生活質(zhì)量下降、勞動(dòng)力喪失、肺功能減退、醫(yī)療支出增加、死亡風(fēng)險(xiǎn)提高密切相關(guān) ［11］ 。慢阻肺治療的主要目標(biāo)之一是減少和預(yù)防急性加重。準(zhǔn)確、及時(shí)診斷AECOPD非常重要。但由于慢阻肺的高異質(zhì)性，目前缺乏AECOPD特定生物標(biāo)志物，許多并發(fā)癥、合并癥與AECOPD本身癥狀相似，而AECOPD又是患者報(bào)告的臨床事件。因此，2022年版的Murray & Nadel呼吸醫(yī)學(xué)認(rèn)為“要定義AECOPD并不容易” ［12］ 。
1.1 AECOPD定義
2023版GOLD提出AECOPD新定義：AECOPD是一種急性事件，慢阻肺患者呼吸困難和(或)咳嗽、咳痰癥狀加重，癥狀惡化發(fā)生在14 d內(nèi)，可能伴有呼吸急促和（或）心動(dòng)過速，通常是因?yàn)楹粑栏腥?、空氣污染造成局部或全身炎癥反應(yīng)加重，或者因損傷氣道的其procalcitonin他原因所致 ［1］ 。
1.2 AECOPD診斷
近來“羅馬提議” ［13］ 對AECOPD的定義和嚴(yán)重程度分級(jí)引入了量化指標(biāo)，內(nèi)容比較實(shí)用，值得借鑒。建議AECOPD診斷應(yīng)該包括下列幾個(gè)方面：(1)急性加重事件可能會(huì)危及生命，需要進(jìn)行充分的評(píng)估和治療。(2)對慢阻肺本身與伴隨疾病癥狀進(jìn)行全面臨床評(píng)估，如肺炎、心力衰竭和肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism,PTE）等。(3)癥狀評(píng)估。通過視覺模擬量表評(píng)價(jià)呼吸困難嚴(yán)重程度與咳嗽癥狀評(píng)分；記錄呼吸急促、心動(dòng)過速等體征，結(jié)合痰量和顏色、呼吸窘迫（如使用輔助呼吸肌）綜合評(píng)估。(4)實(shí)驗(yàn)室檢查，如脈搏血氧儀、生化檢驗(yàn)、降鈣素原（procalcitonin,PCT）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）和（或）動(dòng)脈血?dú)夥治觯╝rterial blood gas,ABG）等，從病生理角度評(píng)估其嚴(yán)重程度。(5)確定急性加重的原因［病毒和（或）細(xì)菌感染、環(huán)境因素及其他原因］。
2 AECOPD的發(fā)病原因
AECOPD最常見的病因是呼吸道感染。78%的AECOPD患者有明確的病毒或細(xì)菌感染依據(jù)，其他誘發(fā)因素包括吸煙、空氣污染、吸入過敏原、外科手術(shù)、應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥物等，而氣胸、胸腔積液、充血性心力衰竭、心律不齊、PTE等肺內(nèi)外并發(fā)癥或合并癥也是加重呼吸道癥狀的常見原因，需加以鑒別。目前研究發(fā)現(xiàn)病毒感染、空氣污染等因素加重氣道炎癥，進(jìn)而誘發(fā)細(xì)菌感染，是AECOPD主要發(fā)病機(jī)制 ［10，14］ 。
2.1 AECOPD與病毒感染
GOLD報(bào)告明確指出病毒感染是AECOPD的主要觸發(fā)因素 ［6］ ，幾乎50% AECOPD患者合并上呼吸道病毒感染，常見病毒為鼻病毒、呼吸道合胞病毒和流感病毒。而病毒感染會(huì)加重氣道與系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。天氣寒冷、病毒感染、空氣污染都是AECOPD的重要誘因，這些因素在冬季則共同存在、交互影響，因此住院概率也最高 ［15］ 。有研究顯示在下呼吸道接種鼻病毒后，以流感嗜血桿菌為主的細(xì)菌負(fù)荷增加，且可持續(xù)數(shù)周，認(rèn)為鼻病毒改變了下呼吸道微生物菌群，誘發(fā)下呼吸道細(xì)菌感染 ［16］ 。
2.2 AECOPD與細(xì)菌感染
40%～60%的AECOPD患者可以從痰液中分離出細(xì)菌，最常見的3種病原體是流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和肺炎鏈球菌，其次為銅綠假單胞菌、革蘭陰性腸桿菌、金黃色葡萄球菌和副流感嗜血桿菌等。但國內(nèi)一項(xiàng)大型多中心研究顯示 ［17］ ，884例AECOPD患者中331例（37.4%)痰液培養(yǎng)獲得細(xì)菌，其中78.8%為革蘭陰性菌，最常見的是銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌，其次為流感嗜血桿菌；15%為革蘭陽性球菌，主要是肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌。
2.3 AECOPD與非典型病原體感染
非典型病原體也是AECOPD不容忽視的因素，其中肺炎衣原體是一個(gè)重要病原體。近期一項(xiàng)對AECOPD住院患者研究顯示肺炎支原體、肺炎衣原體和嗜肺軍團(tuán)菌的血清學(xué)陽性率分別為20.69%、29.66%和10.34% ［18］ ，其致病性值得進(jìn)一步探討。
2.4 AECOPD與環(huán)境因素
AECOPD也可以由非感染因素引起，如吸煙、大氣污染、吸入變應(yīng)原等均可引起氣道黏膜水腫、平滑肌痙攣和分泌物增加。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)空氣污染尤其是空氣動(dòng)力學(xué)直徑10 μm和2.5 μm左右的微粒濃度（PM 10 ，PM 2.5 ）與AECOPD發(fā)病有關(guān)，而PM 2.5 與AECOPD關(guān)系更密切 ［19-20］ 。闡明PM 2.5 誘發(fā)AECOPD的機(jī)制，減少污染物暴露有助于降低AECOPD風(fēng)險(xiǎn) ［21-22］ 。
除此之外，尚有一部分AECOPD患者發(fā)病原因不明。
總之，呼吸道病毒感染是導(dǎo)致AECOPD的常見觸發(fā)因素，下呼吸道細(xì)菌感染、空氣污染和寒冷等因素是AECOPD的重要誘因。近年來，嗜酸粒細(xì)胞（eosinophil，EOS）對AECOPD的影響受到關(guān)注 ［23］ 。
3 診斷、鑒別診斷和嚴(yán)重性評(píng)估
3.1 臨床表現(xiàn)
AECOPD的主要癥狀是氣促加重，常伴有喘息、胸悶、咳嗽加劇、痰量增加、痰液顏色和（或）黏度改變以及發(fā)熱等。此外，還可出現(xiàn)心動(dòng)過速、全身不適、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和精神紊亂等癥狀。痰量增加及出現(xiàn)膿性痰常提示細(xì)菌感染 ［24］ 。AECOPD癥狀通常持續(xù)7～10 d。AECOPD促使疾病進(jìn)展，有些慢阻肺患者有頻繁急性加重傾向（定義為每年有2次及以上的急性加重），健康狀態(tài)也更差。因此，對于初始就醫(yī)的AECOPD患者應(yīng)認(rèn)真詢問病史（表1），了解既往急性加重風(fēng)險(xiǎn)與嚴(yán)重程度，并借助客觀檢查進(jìn)一步確定，如胸部CT肺氣腫、氣道壁增厚及慢性支氣管炎的表現(xiàn)等 ［6］ 。
3.2 診斷
目前AECOPD的診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)，即患者呼吸困難、咳嗽和（或）咳痰等主訴癥狀突然惡化，超過日常變異范圍，自行調(diào)整用藥不能改善，且通過臨床和（或）實(shí)驗(yàn)室檢查能排除可以引起上述癥狀加重的其他疾病，如慢阻肺并發(fā)癥、肺內(nèi)外合并癥等。由于AECOPD的異質(zhì)性，目前尚無生物標(biāo)志物準(zhǔn)確預(yù)測或診斷AECOPD，有些檢驗(yàn)有助于研判AECOPD及其病因?qū)W診斷 ［25-27］ ，如下呼吸道分泌物微生物檢測、ABG、D-二聚體等。
3.3 鑒別診斷
首先應(yīng)除外容易與AECOPD混淆的其他疾病，如肺炎、充血性心力衰竭、氣胸、胸腔積液、PTE和心律失常等，并應(yīng)評(píng)估藥物治療依從性及其效果。血N末端B型利鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）水平升高有助于鑒別心力衰竭引起的急性呼吸困難 ［28］ 。AECOPD患者的鑒別診斷見表2 ［29］ 。
3.4 AECOPD的嚴(yán)重性評(píng)估
結(jié)合癥狀、體征、ABG、穩(wěn)定期肺功能與既往AECOPD綜合研判（表3）。結(jié)合羅馬提案與新版GOLD指南，建議AECOPD嚴(yán)重程度分級(jí)如下 ［1,13］ 。（1）無呼吸衰竭：呼吸頻率20～30次/min；不使用輔助呼吸肌；精神狀態(tài)無變化；低氧血癥可以通過鼻導(dǎo)管吸氧或文丘里面罩吸氧［吸入氧濃度（fraction of inspiration O 2 ,FiO 2 ）為28%～35%］而改善；PaCO 2 無增加。（2）急性呼吸衰竭-不危及生命：呼吸頻率＞30次/min；使用輔助呼吸肌；精神狀態(tài)無變化；低氧血癥可以通過文丘里面罩吸氧（FiO 2 為25%～30%）而改善；高碳酸血癥即PaCO 2 較基線升高，或升高至50～60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。（3）急性呼吸衰竭-危及生命：呼吸頻率＞30次/min；使用輔助呼吸??；精神狀態(tài)的急性變化；低氧血癥不能通過文丘里面罩吸氧或FiO 2 ＞40%而改善；高碳酸血癥即PaCO 2 較基線值升高，或＞60 mmHg或存在酸中毒（pH≤7.25）。
3.5 輔助檢查
AECOPD患者實(shí)驗(yàn)室檢查經(jīng)常被用于判斷臨床嚴(yán)重程度、鑒別診斷、指導(dǎo)治療及評(píng)估預(yù)后。
3.5.1 血常規(guī)
血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及血細(xì)胞比容有助于了解紅細(xì)胞增多癥或有無出血或貧血。血白細(xì)胞計(jì)數(shù)通常對了解肺部感染情況有一定幫助。部分AECOPD患者的EOS、中性粒細(xì)胞以及其他炎癥細(xì)胞數(shù)量同時(shí)增加，淋巴細(xì)胞絕對值降低提示免疫功能受損或新發(fā)某些病毒感染。痰中EOS增多提示糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性好 ［6］ 。
文獻(xiàn)報(bào)道，在除外合并哮喘后，20%～40%的慢阻肺患者穩(wěn)定期以及急性加重期的氣道EOS增多 ［30］ 。中國AECOPD患者外周血EOS超過300個(gè)/μl的比例為17.4% ［8］ 。全血EOS計(jì)數(shù)與痰液和氣道EOS水平有良好的相關(guān)性，可作為慢阻肺氣道EOS增多的一種指標(biāo) ［29］ 。AECOPD患者EOS增多是吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids,ICS）有效的預(yù)測指標(biāo) ［31］ 。穩(wěn)定期EOS增多（計(jì)數(shù)≥300個(gè)/μl或比例≥2%）者AECOPD發(fā)生率升高，而以氣道嗜酸性炎癥增加為特征的AECOPD患者呼吸困難癥狀通常較輕，故其病死率較低，住院時(shí)間較短 ［32］ 。
3.5.2 PCT
PCT是甲狀腺組織中C細(xì)胞產(chǎn)生的降鈣素前體。在細(xì)菌感染時(shí)大量分泌，在病毒感染及非特異性炎癥中PCT升高不明顯 ［33-34］ 。建議結(jié)合PCT、臨床及影像表現(xiàn)綜合判定AECOPD感染。AECOPD患者PCT明顯升高還往往伴有較高的急性加重頻率、住院頻率及病死率 ［35］ 。因此，PCT對AECOPD感染、病情嚴(yán)重程度、預(yù)后等都有一定預(yù)測價(jià)值 ［36］ 。
3.5.3 CRP
CRP是一種常用炎癥標(biāo)志物，可與膿性痰共同用于評(píng)估AECOPD細(xì)菌感染與預(yù)后 ［37-39］ 。超敏C反應(yīng)蛋白進(jìn)一步提高了其敏感性。AECOPD患者血清超敏C反應(yīng)蛋白水平明顯高于健康人群，且與AECOPD嚴(yán)重程度密切相關(guān) ［40-41］ 。以CRP指導(dǎo)AECOPD抗菌藥物治療，可顯著減少抗菌藥物的應(yīng)用 ［29］ 。
3.5.4 ABG
ABG是一種提供有關(guān)動(dòng)脈血氧合、肺泡通氣、肺部氣體交換和酸堿平衡的重要測試。ABG有助于AECOPD患者呼吸衰竭的診斷，確定氧療的指征，判斷治療反應(yīng)，以及評(píng)估代謝與循環(huán)灌注狀態(tài)，是指導(dǎo)AECOPD治療及其療效評(píng)估的重要方法。ABG的適應(yīng)證：呼吸室內(nèi)空氣時(shí)脈搏血氧飽和度（SpO 2 ）＜92%；有急性意識(shí)改變；血流動(dòng)力學(xué)惡化；實(shí)施機(jī)械通氣等 ［42］ 。
3.5.5 心臟生物標(biāo)志物
3.5.5.1 NT-proBNP和肌鈣蛋白
AECOPD和左心室心力衰竭在臨床上經(jīng)常并存。AECOPD患者血漿NT-proBNP濃度可以升高，合并左心室衰竭時(shí)升高更明顯 ［43-45］ 。肌鈣蛋白常被用于評(píng)估急性呼吸困難患者是否有心肌損傷。36.5%的AECOPD患者血漿高敏感性心肌肌鈣蛋白水平升高。無論肺部疾病的嚴(yán)重程度如何，AECOPD合并心肌損傷都會(huì)增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn) ［46］ 。因此，當(dāng)心電圖異常或呼吸困難比AECOPD預(yù)期更嚴(yán)重時(shí)，應(yīng)進(jìn)行肌鈣蛋白檢測 ［47-49］ 。
3.5.5.2 D-二聚體
慢阻肺患者存在PTE風(fēng)險(xiǎn)，其PTE發(fā)生率為5.9%～16.1% ［50-51］ 。不明原因AECOPD患者如合并PTE，其病死率增加，住院時(shí)間延長 ［52-53］ 。對于疑似PTE的AECOPD患者，建議監(jiān)測血漿D-二聚體。但D-二聚體正常并不能完全排除PTE。此外，D-二聚體在癌癥、嚴(yán)重感染等患者以及妊娠期間也可以升高 ［54］ 。
3.5.6生化檢查
急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）也是AECOPD的嚴(yán)重并發(fā)癥，導(dǎo)致重癥AECOPD患者病死率增加，是AECOPD住院死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 ［55］ 。國外報(bào)道AECOPD患者AKI發(fā)生率為1.9%，并發(fā)AKI的AECOPD患者病死率為16.6%，遠(yuǎn)高于無AKI患者（4.0%） ［56］ 。同時(shí)，并發(fā)AKI的AECOPD患者常常需要機(jī)械通氣治療，且住ICU時(shí)間延長 ［57］ 。
低鈉血癥是嚴(yán)重AECOPD患者預(yù)后不良的因素。AECOPD住院患者低鈉血癥發(fā)生率為15.8%。與無低鈉血癥的AECOPD患者相比，其住院時(shí)間延長，機(jī)械通氣的需求更高，病死率增加 ［58］ 。
3.5.7 心電圖學(xué)評(píng)價(jià)
3.5.8 影像學(xué)檢查
AECOPD患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行胸部X線檢查，以初步鑒別呼吸困難急性加重的肺部原因。不推薦對所有AECOPD患者常規(guī)進(jìn)行胸部CT檢查 ［62］ 。胸部CT指征包括：有X線胸片不能明確解釋的肺部浸潤，可疑肺間質(zhì)性疾病，復(fù)雜氣胸，新發(fā)生的嚴(yán)重呼吸衰竭，X線胸片可疑支氣管擴(kuò)張癥、肺不張、胸腔積液、心包積液、肺部團(tuán)塊影，可疑肺膿腫、縱隔氣腫等。約65%的AECOPD患者胸部CT呈現(xiàn)不同程度的肺部浸潤陰影 ［63］ ，其中1/3病例X線胸片未能顯示。胸部CT還可以顯示支氣管壁增厚、肺氣腫類型與分布、黏液嵌塞和氣體陷閉等，展示慢阻肺病理特征 ［64-65］ 。CT也是發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓（右下肺動(dòng)脈殘根征）、肺內(nèi)空洞、閉塞性細(xì)支氣管炎等表現(xiàn)的重要方法，甚至有益于肺曲霉病等特殊感染的早期發(fā)現(xiàn)。
對于臨床PTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高且D-二聚體升高的AECOPD患者，應(yīng)進(jìn)行CT肺動(dòng)脈造影。備選方案是同位素通氣-灌注閃爍顯像、下肢靜脈多普勒超聲和超聲心動(dòng)圖檢查。后者對心臟結(jié)構(gòu)、肺動(dòng)脈高壓、心功能及PTE評(píng)估意義重大 ［66］ ，是可疑PTE患者臨床路徑規(guī)定內(nèi)容。
3.5.9 病原學(xué)檢查
有膿性或黏液膿性痰的AECOPD患者，應(yīng)在開始抗菌藥物治療前留取合格痰液標(biāo)本，并進(jìn)行痰涂片、細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)。在肺功能為GOLD Ⅲ級(jí)和GOLD Ⅳ級(jí)的慢阻肺患者中，銅綠假單胞菌為重要致病菌。已較長時(shí)間使用抗菌藥物和反復(fù)全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的患者，注意真菌感染的可能性，特別是近期內(nèi)反復(fù)住院的AECOPD患者。
對于重度AECOPD患者，推測可能為難治性病原菌（銅綠假單胞菌）或其他革蘭陰性耐藥菌（有使用抗菌藥物或口服糖皮質(zhì)激素治療、病程遷延、每年急性加重超過4次、FEV 1 %pred＜30%等危險(xiǎn)因素的患者）感染,推薦采用氣管內(nèi)吸取分泌物（機(jī)械通氣患者）進(jìn)行細(xì)菌檢測，或應(yīng)用經(jīng)支氣管鏡保護(hù)性毛刷采集標(biāo)本進(jìn)行檢測 ［38,67］ 。至于宏基因組高通量測序技術(shù)在AECOPD病原學(xué)檢測中應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)尚少，前瞻性研究正在實(shí)施中 ［68］ 。
3.5.10 肺功能測定
慢阻肺穩(wěn)定期肺功能檢查，F(xiàn)EV 1 ＜1 L提示肺功能損害極為嚴(yán)重。因?yàn)锳ECOPD患者無法配合，常難以滿意地進(jìn)行肺功能測定，不推薦常規(guī)實(shí)施 ［69］ 。
4 AECOPD的分級(jí)治療和醫(yī)療場所的選擇
4.1 AECOPD的分級(jí)診療
AECOPD的治療目標(biāo)為減輕急性加重癥狀、改善并發(fā)癥、預(yù)防再次急性加重的發(fā)生。結(jié)合AECOPD嚴(yán)重程度、早期干預(yù)效果和（或）伴隨疾病嚴(yán)重程度的不同，可以分為門急診治療、住院治療或ICU治療。推薦分類方法見表4 ［29］ 。Ⅰ級(jí)，門急診治療：80% AECOPD患者可以在門急診接受藥物治療，包括使用支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素和口服抗菌藥物等 ［11］ ；Ⅱ級(jí)，普通病房住院治療：適用于重癥AECOPD，但無生命危險(xiǎn)患者；Ⅲ級(jí)，ICU治療：嚴(yán)重AECOPD患者出現(xiàn)急性呼吸衰竭或存在需立即進(jìn)入ICU救治的肺內(nèi)外并發(fā)癥或合并癥 ［11，69-70］ 。具體條件見表4。
4.2 AECOPD的基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)診療與轉(zhuǎn)診
由于AECOPD患者首診大多在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，所以基層醫(yī)院醫(yī)師對AECOPD的診斷和治療負(fù)有首診責(zé)任，主要包括初步診斷分級(jí)和及時(shí)處理。一般不推薦遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)診。三甲醫(yī)院要有標(biāo)準(zhǔn)配置的呼吸ICU。其作用包括實(shí)施AECOPD診斷和管理，協(xié)助基層醫(yī)師評(píng)估嚴(yán)重程度，熟悉并應(yīng)用分級(jí)診療，鑒別并處理并發(fā)癥；同時(shí)負(fù)責(zé)質(zhì)量控制，復(fù)核診斷率、治療方案及雙向轉(zhuǎn)診?；鶎俞t(yī)療機(jī)構(gòu)緊急轉(zhuǎn)診指征如下 ［71］ ：（1）高度懷疑為急性PTE導(dǎo)致的急性加重，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)無必需的醫(yī)療設(shè)備、技術(shù)診治。（2）患者意識(shí)狀態(tài)改變，如出現(xiàn)嗜睡、譫妄或昏迷。（3）無法糾正的呼吸衰竭，如SpO 2 ＜92%，或呼吸困難持續(xù)不緩解。(4）持續(xù)性癥狀性心律失常，藥物治療無法改善。(5）循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，如低血壓狀態(tài)用藥后未改善。(6）基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)診前應(yīng)該進(jìn)行緊急處置。如對于AECOPD患者，首先抗感染治療并保持呼吸道通暢，控制性氧療與必要的呼吸支持；低血壓時(shí)應(yīng)用血管活性藥物（如多巴胺、間羥胺）維持血壓穩(wěn)定；對于高度懷疑急性PTE者，應(yīng)給予吸氧，暫時(shí)制動(dòng)，如無抗凝禁忌證，可給予低分子量肝素皮下注射。
5 AECOPD患者基本治療
近20多年來針對AECOPD的特異性藥物治療并沒有取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展 ［72］ ，仍然集中在抗菌藥、支氣管舒張劑和糖皮質(zhì)激素等。無創(chuàng)通氣與經(jīng)鼻高流量濕化氧療（high-flow nasal cannula oxygen therapy，HFNC）技術(shù)得到推廣。
5.1 控制性氧療
氧療是AECOPD的基礎(chǔ)治療。無嚴(yán)重并發(fā)癥的AECOPD患者氧療后易達(dá)到滿意的氧合水平（PaO 2 ＞60 mmHg或SpO 2 ＞90%）。但FiO 2 不宜過高，以防CO 2 潴留及呼吸性酸中毒。給氧途徑包括鼻導(dǎo)管或Venturi面罩，其中Venturi面罩更能精確地調(diào)節(jié)FiO 2 。氧療30 min后應(yīng)復(fù)查動(dòng)脈血?dú)?，以滿足基本氧合又不引起CO 2 潴留為目標(biāo) ［70］ 。
5.2 HFNC
HFNC是一種通過高流量鼻塞持續(xù)提供可調(diào)控相對恒定FiO 2 （21%～100%）、溫度（31～37 ℃）和濕度的高流量（8～80 L/min）吸入氣體的治療方式。與傳統(tǒng)氧療相比，HFNC供氧濃度更精確，加溫濕化效果更好；與無創(chuàng)機(jī)械通氣（noninvasive mechanical ventilation，NIV）相比，HFNC舒適性及耐受性更佳 ［73］ 。患者在HFNC期間能夠說話、進(jìn)食，自我感覺較舒適，有更好的依從性。HFNC具有改善氣體交換和減少呼吸功、降低呼吸頻率、增加肺容量等生理優(yōu)勢 ［74］ 。適應(yīng)證包括：輕-中度呼吸衰竭（100 mmHg≤PaO 2 /FiO 2 ＜300 mmHg，pH≥7.30）；輕度呼吸窘迫（呼吸頻率＞24次/min）；對常規(guī)氧療或NIV不能耐受或有禁忌證者。禁忌證包括：心跳呼吸驟停，需緊急氣管插管有創(chuàng)機(jī)械通氣，自主呼吸微弱，昏迷，重度Ⅰ型呼吸衰竭（PaO 2 /FiO 2 ＜100 mmHg），中重度呼吸性酸中毒及高碳酸血癥(pH＜7.30)。研究表明，HFNC組和NIV組30 d病死率相似 ［75］ 。
5.3 支氣管舒張劑
霧化吸入短效β 2 受體激動(dòng)劑，或短效β 2 受體激動(dòng)劑-短效抗膽堿能聯(lián)合制劑是AECOPD患者的主要治療方案。吸入長效支氣管舒張劑（β 2 受體激動(dòng)劑或抗膽堿能藥物或聯(lián)合制劑）對AECOPD效果研究匱乏，一般不推薦。但是建議出院前盡早開始應(yīng)用長效支氣管舒張劑，包括雙支氣管舒張劑、雙支氣管舒張劑+ICS（新三聯(lián)）。
5.3.1 短效支氣管舒張劑霧化溶液
AECOPD時(shí)單用短效吸入β 2 受體激動(dòng)劑或聯(lián)用短效抗膽堿能藥物是常用的治療方法，通常以吸入用藥為佳。由于慢阻肺患者在急性加重期往往存在嚴(yán)重呼吸困難、運(yùn)動(dòng)失調(diào)或感覺遲鈍，因此以使用壓力噴霧器較合適。機(jī)械通氣患者可通過特殊接合器進(jìn)行吸入治療，并調(diào)整藥量為正常的2～4倍 ［76-77］ ，以抵消藥物顆粒在呼吸機(jī)管道沉淀。
臨床上常用的短效支氣管舒張劑霧化溶液如下 ［78-80］ ：（1）吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。霧化溶液5 mg/ml。每日可重復(fù)4次。（2）異丙托溴銨霧化吸入溶液。通常成人每次吸入500 μg/2 ml。（3）吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液。霧化溶液2.5 ml，含有異丙托溴銨0.5 mg和硫酸沙丁胺醇3.0 mg，維持治療2.5 ml/次 ［29,81］ ，3～4次/d。對前列腺肥大患者可能導(dǎo)致尿潴留，應(yīng)注意觀察。
5.3.2靜脈使用甲基黃嘌呤類藥物（茶堿或氨茶堿）
曾經(jīng)認(rèn)為茶堿除有支氣管擴(kuò)張作用外，還能改善呼吸肌功能，增加心排血量，減少肺循環(huán)阻力，興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并有一定的抗炎作用。目前由于靜脈使用甲基黃嘌呤類藥物（茶堿或氨茶堿）有顯著不良反應(yīng)，GOLD報(bào)告和我國慢阻肺診治指南（2021年修訂版）已經(jīng)不建議單獨(dú)用于治療AECOPD ［6,70］ 。
5.4 糖皮質(zhì)激素
AECOPD患者全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可縮短康復(fù)時(shí)間，改善肺功能（如FEV 1 ）和氧合，降低早期反復(fù)住院和治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，縮短住院時(shí)間?？诜瞧べ|(zhì)激素與靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素療效相當(dāng)。通常外周血EOS增高的AECOPD患者對糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)更好 ［6,11］ 。
AECOPD住院患者宜在應(yīng)用支氣管舒張劑的基礎(chǔ)上，加用糖皮質(zhì)激素治療。能正常進(jìn)食的患者建議口服用藥。推薦劑量與療程有差異 ［6,11,82］ 。較多推薦潑尼松30～40 mg/d，療程5～7 d（表5）。也有報(bào)道口服糖皮質(zhì)激素5 d療程效果不亞于14 d，而且縮短了住院時(shí)間 ［83］ 。西班牙2021 AECOPD指南則推薦：中度AECOPD患者口服糖皮質(zhì)激素，潑尼松0.5 mg·kg -1 ·d -1 連續(xù)應(yīng)用5 d，重癥患者14 d。ICU患者建議靜脈給藥 ［84］ 。糖皮質(zhì)激素個(gè)體化治療可以減少AECOPD治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)于固定劑量療法 ［85］ 。
臨床上也可霧化吸入布地奈德混懸液替代口服糖皮質(zhì)激素治療AECOPD，但需聯(lián)合吸入短效支氣管舒張劑才能擴(kuò)張支氣管 ［76］ 。霧化吸入布地奈德8 mg與潑尼松龍40 mg療效相當(dāng)，且不良反應(yīng)少，對空腹血糖影響小。也有報(bào)道中度或重度AECOPD患者，霧化吸入布地奈德4 mg/d、8 mg/d和靜脈應(yīng)用潑尼松龍40 mg/d臨床療效無差異 ［84,86］ 。我國住院AECOPD患者多為潑尼松龍40 mg/d，療程5～7 d。重癥患者還可能會(huì)聯(lián)合霧化吸入布地奈德3～4 mg/d。
5.5 抗菌藥物的應(yīng)用
5.5.1 抗菌藥物應(yīng)用指征
抗菌藥物應(yīng)用指征包括：（1）呼吸困難加重、痰量增加和痰液變膿性3種癥狀同時(shí)出現(xiàn)；（2）僅出現(xiàn)其中2種癥狀，但包括痰液變膿性；（3）嚴(yán)重的急性加重，需要有創(chuàng)機(jī)械通氣或NIV。如果只有2種加重癥狀，但無痰液變膿性或者只有1種急性加重的癥狀時(shí)，一般不建議應(yīng)用抗菌藥物 ［87］ 。住院AECOPD患者應(yīng)在抗菌藥物使用前送檢痰或氣管吸取物（機(jī)械通氣患者）行微生物培養(yǎng)，無膿性痰液患者不推薦常規(guī)痰培養(yǎng)，陽性率低且結(jié)果常不可靠。2017 ERS/ATS AECOPD指南認(rèn)為，抗菌藥物早期使用降低AECOPD患者治療失敗率，且延遲下次AECOPD時(shí)間。對AECOPD門診患者，尤其是頻繁急性加重患者，推薦使用抗菌藥物 ［11］ 。
5.5.2 抗菌藥物的應(yīng)用途徑和時(shí)間
藥物治療的途徑（口服或靜脈給藥）取決于患者的進(jìn)食能力和抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，最好給予口服治療。呼吸困難改善和膿痰減少提示治療有效?？咕幬锏耐扑]治療療程為5～7 d ［6］ ，嚴(yán)重感染、合并肺炎、支氣管擴(kuò)張癥等適當(dāng)延長抗菌藥物療程至10～14 d。
5.5.3 初始抗菌治療的建議
AECOPD患者通?？煞殖?組。A組：無銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素；B組：有銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素。后者包括：（1）近期住院史。（2）經(jīng)常（＞4次/年）或近期（近3個(gè)月內(nèi)）抗菌藥物應(yīng)用史。（3）氣流阻塞嚴(yán)重（穩(wěn)定期FEV 1 %pred＜30%）。（4）應(yīng)用口服糖皮質(zhì)激素（近2周服用潑尼松＞10 mg/d） ［66］ 。AECOPD初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物的選擇推薦參考西班牙2021 AECOPD診斷和治療指南中抗菌藥物推薦（表6） ［84］ ：（1）對于無銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素的患者，主要依據(jù)AECOPD嚴(yán)重程度、當(dāng)?shù)啬退帬顩r、費(fèi)用負(fù)擔(dān)和依從性綜合決定，可選用阿莫西林/克拉維酸、左氧氟沙星或莫西沙星。（2）對于有銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌感染危險(xiǎn)因素的患者，可選用環(huán)丙沙星或左氧氟沙星足夠劑量口服。重癥患者選擇環(huán)丙沙星和（或）有抗銅綠假單胞菌活性的β內(nèi)酰胺類抗菌藥物，聯(lián)合氨基糖苷類抗菌藥物靜脈滴注。我國AECOPD住院患者靜脈使用抗菌藥物非常普遍，經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇級(jí)別偏高，影響因素復(fù)雜，值得關(guān)注。
5.5.4 初始抗菌治療的療效
抗菌治療既要關(guān)注患者的短期療效，如迅速改善患者癥狀，改善肺功能，縮短康復(fù)時(shí)間；又要盡量減少慢阻肺患者未來急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，減少AECOPD的頻度，延長2次發(fā)作的間期，將下呼吸道細(xì)菌負(fù)荷降低到最低水平。長期應(yīng)用廣譜抗菌藥物和糖皮質(zhì)激素易引起深部真菌感染，應(yīng)密切觀察真菌感染的臨床征象并采取有效診斷措施。
10%～20% AECOPD患者可能會(huì)對初始經(jīng)驗(yàn)治療反應(yīng)不佳。治療失敗的原因可能與以下因素有關(guān)：（1）初始經(jīng)驗(yàn)治療未能覆蓋致病微生物，如銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌（包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）、不動(dòng)桿菌和其他非發(fā)酵菌。（2）長期使用糖皮質(zhì)激素的患者誘發(fā)真菌感染。（3）高度耐藥菌感染，包括耐藥肺炎鏈球菌。（4）機(jī)械通氣患者并發(fā)院內(nèi)感染。（5）非感染因素，如PTE、心力衰竭等影響治療效果。通常應(yīng)采取的處理措施包括：（1）尋找治療無效的非感染因素；（2）重新評(píng)價(jià)可能的病原體；（3）更換抗菌藥物，使之能覆蓋銅綠假單胞菌、耐藥肺炎鏈球菌和非發(fā)酵菌，或根據(jù)微生物學(xué)檢測結(jié)果對新的抗菌藥物治療方案進(jìn)行調(diào)整 ［66］ 。對于合并肺炎或支氣管擴(kuò)張癥的AECOPD患者，臨床上發(fā)現(xiàn)合并醫(yī)院獲得性肺炎或者呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎可以結(jié)合影像學(xué)、痰液性狀與細(xì)菌學(xué)檢查調(diào)整抗菌藥物的應(yīng)用；AECOPD發(fā)展為醫(yī)院獲得性肺炎或呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用，建議參照“慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治療中國專家共識(shí)” ［38］ 和“中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南（2018年版）” ［88］ 選擇抗菌藥物。
5.6 經(jīng)驗(yàn)性抗病毒治療的問題
2011年ERS頒布的“成人下呼吸道感染的診治指南（概述）”指出：不推薦AECOPD患者進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗流感病毒治療，包括鼻病毒。僅僅在出現(xiàn)流感癥狀（發(fā)熱、肌肉酸痛、全身乏力和呼吸道感染）時(shí)間＜2 d并且正處于流感暴發(fā)時(shí)期的AECOPD高危流感患者方可嘗試使用 ［66，89-90］ ，如神經(jīng)氨酸酶抑制劑等。
5.7 其他治療措施
6 機(jī)械通氣
AECOPD患者機(jī)械通氣目的：（1）糾正嚴(yán)重的低氧血癥，改善重要臟器的氧供應(yīng)；（2）治療急性呼吸性酸中毒，糾正危及生命的急性高碳酸血癥；（3）緩解呼吸窘迫；（4）糾正呼吸肌的疲勞；（5）降低全身或心肌的氧耗量 ［42，91］ 。
6.1 NIV適應(yīng)證和禁忌證
ERS/ATS AECOPD管理指南強(qiáng)烈推薦AECOPD住院患者出現(xiàn)急性呼吸衰竭或者慢性呼吸衰竭急性加重時(shí)，NIV作為AECOPD呼吸衰竭首選呼吸支持策略。NIV能降低患者氣管插管率、病死率，治療并發(fā)癥，縮短住院時(shí)間及入住ICU時(shí)間 ［11］ 。NIV的適應(yīng)證和相對禁忌證見表7 ［6,11］ 。
6.1.1 無創(chuàng)呼吸機(jī)與患者的連接
連接的舒適性、密封性和穩(wěn)定性對療效和患者的耐受性影響很大，面罩的合理選擇是決定NIV成敗的關(guān)鍵。因此，除應(yīng)準(zhǔn)備好不同大小的鼻罩和口鼻面罩供患者試用，還應(yīng)注意固定帶適宜的松緊度，盡量減少漏氣及避免面部皮膚破潰。面罩應(yīng)該適合患者的鼻子/臉部的形態(tài) ［29］ ?？梢允褂帽?、口鼻、全臉和頭盔面罩。
6.1.2通氣模式的選擇與參數(shù)調(diào)節(jié)
常用NIV通氣模式包括：持續(xù)氣道正壓、壓力/容量控制通氣、比例輔助通氣、壓力支持通氣（pressure support ventilation,PSV）+呼氣末正壓，其中以雙水平正壓通氣模式最為常用。參數(shù)調(diào)節(jié)采取適應(yīng)性調(diào)節(jié)方式：呼氣相壓力從2～4 cmH 2 O（1 cmH 2 O=0.098 kPa）開始，逐漸上調(diào)壓力水平，以盡量保證患者每一次吸氣動(dòng)作都能觸發(fā)呼吸機(jī)送氣；吸氣相壓力從8～12 cmH 2 O開始，待患者耐受后再逐漸上調(diào)，直至達(dá)到滿意的通氣水平，或患者可能耐受的最高通氣支持水平（一般20～25 cmH 2 O） ［92-94］ 。
6.1.3 NIV治療AECOPD時(shí)的監(jiān)測
NIV開始治療后1～2 h是評(píng)估的最重要時(shí)期，應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀態(tài)和ABG進(jìn)行評(píng)估，監(jiān)測內(nèi)容見表8。對NIV治療有反應(yīng)的臨床體征包括患者意識(shí)改善、呼吸頻率下降、輔助呼吸肌使用減少和呼吸功減少。應(yīng)通過ABG動(dòng)態(tài)評(píng)估pH值、PaCO 2 與PaO 2 。治療成功的標(biāo)志是酸中毒和高碳酸血癥的改善 ［94-96］ 。
6.2 有創(chuàng)通氣指征
近年來，有創(chuàng)通氣越來越多的作為AECOPD呼吸衰竭無創(chuàng)通氣的補(bǔ)救措施。需要注意患者經(jīng)NIV初始治療失敗而接受有創(chuàng)機(jī)械通氣治療，共患疾病致殘率、病死率增加，住院時(shí)間延長。極重度慢阻肺患者使用有創(chuàng)機(jī)械通氣的影響因素包括突發(fā)事件的可逆性、患者自身意愿以及是否具備重癥監(jiān)護(hù)設(shè)施。主要風(fēng)險(xiǎn)包括呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（尤其是多重耐藥菌感染）、氣壓傷、氣管切開和呼吸機(jī)依賴的風(fēng)險(xiǎn) ［6］ 。對于某些AECOPD患者，早期NIV的干預(yù)明顯減少了有創(chuàng)通氣的使用，但對于有NIV禁忌證或使用NIV失敗的嚴(yán)重呼吸衰竭患者，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸形式、意識(shí)、血流動(dòng)力學(xué)等改變，應(yīng)及早插管改用有創(chuàng)通氣。AECOPD并發(fā)呼吸衰竭時(shí)有創(chuàng)通氣指征見表9 ［6］ 。
6.2.1通氣模式的選擇
常用的通氣模式包括輔助控制通氣、同步間歇指令通氣（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）和PSV，也可試用一些新型通氣模式，如比例輔助通氣等。其中SIMV+PSV和PSV已有較多的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，目前臨床最為常用。比例輔助通氣尚處于探索階段，顯示了一定的應(yīng)用前景（表10）。
6.2.2 通氣參數(shù)的調(diào)節(jié)
AECOPD主要病生理改變是氣流阻塞進(jìn)一步加重，導(dǎo)致肺泡有效通氣量進(jìn)一步減低。而動(dòng)態(tài)肺過度充氣（dynamic pulmonary hyperinflation,DPH）和內(nèi)源性呼氣末正壓（intrinsic positive end-expiratory pressure，PEEPi）是AECOPD最重要的呼吸力學(xué)指標(biāo)。為緩解其不利影響，可采取限制潮氣量和呼吸頻率、增加吸氣流速等措施以促進(jìn)呼氣，同時(shí)給予合適水平的外源性呼氣末正壓（extrinsic positive end-expiratory pressure，PEEPe），降低吸氣觸發(fā)功耗，改善人機(jī)的協(xié)調(diào)性。有創(chuàng)通氣時(shí)核心參數(shù)設(shè)置包括：(1）潮氣量或氣道壓力。目標(biāo)潮氣量達(dá)到7～9 ml/kg即可，或使平臺(tái)壓不超過30 cmH 2 O和（或）氣道峰壓不超過35～40 cmH 2 O，以避免DPH的進(jìn)一步加重和氣壓傷的發(fā)生；同時(shí)要配合一定的通氣頻率以保證基本的分鐘通氣量，使PaCO 2 逐漸恢復(fù)到緩解期水平，以避免PaCO 2 下降過快而導(dǎo)致的超射性堿中毒的發(fā)生。(2）通氣頻率。需與潮氣量配合以保證基本的分鐘通氣量，同時(shí)注意過高頻率可能導(dǎo)致DPH加重，一般10～15次/min即可。(3）吸氣流速。通常選擇較高的吸氣流速（60～100 L/min），以實(shí)現(xiàn)吸呼比達(dá)到1∶2或1∶3，延長呼氣時(shí)間，同時(shí)滿足AECOPD患者較強(qiáng)的通氣需求，降低呼吸功耗，改善氣體交換。AECOPD常用的流速波形主要是遞減波，偶爾用方波和正弦波。(4）PEEPe。加用適當(dāng)水平的PEEPe可以降低AECOPD患者的氣道與肺泡之間的壓差?？刂仆鈺r(shí)PEEPe一般不超過PEEPi的80%，否則會(huì)加重DPH。如果無法測定PEEPi，可設(shè)置PEEPe為4～6 cmH 2 O。(5）FiO 2 。AECOPD通常只需要低水平的FiO 2 就可以維持基本的氧合。若需要更高水平的FiO 2 來維持患者基本的氧合，提示存在某些合并癥和（或）并發(fā)癥，如肺炎、肺不張、PTE、氣胸和心功能不全等 ［91］ 。
有創(chuàng)通氣過程中，應(yīng)評(píng)估AECOPD的藥物治療反應(yīng)以及有創(chuàng)通氣呼吸支持的效果，評(píng)估患者自主呼吸能力和排痰狀況。同時(shí)盡可能保持患者自主呼吸存在，縮短機(jī)械控制通氣時(shí)間，從而避免因呼吸肌損傷導(dǎo)致的呼吸機(jī)依賴，減少撤機(jī)困難。
AECOPD并發(fā)肺部感染得以控制，膿性痰液轉(zhuǎn)為白色且痰量明顯下降、肺部啰音減少、臨床情況表明呼吸衰竭獲得初步糾正后，如果FiO 2 ＜40%，血?dú)饨咏?，pH＞7.35，PaCO 2 ＜50 mmHg,通?？梢钥紤]拔管，切換成為無創(chuàng)通氣呼吸支持。有創(chuàng)-無創(chuàng)序貫通氣策略有助于早日拔管，減少呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)生 ［97-99］ 。
7 AECOPD并發(fā)癥的處理
病情嚴(yán)重的AECOPD患者常常有多種并發(fā)癥，加強(qiáng)對并發(fā)癥的早期診斷和治療可以改善這些患者的預(yù)后。AECOPD相關(guān)并發(fā)癥會(huì)導(dǎo)致住院頻次、醫(yī)療費(fèi)用和病死率增加，增加治療難度 ［102］ 。
7.1 AECOPD并發(fā)心力衰竭和心律失常
AECOPD并發(fā)右心衰竭時(shí)，有效地控制呼吸道感染，應(yīng)用支氣管舒張劑，改善缺氧和高碳酸血癥，適當(dāng)應(yīng)用利尿劑，?？煽刂朴倚乃ソ?，通常無需使用強(qiáng)心劑。
7.1.1 利尿劑
利尿劑適用于頑固性右心衰竭、明顯水腫及合并急性左心衰竭的AECOPD患者。一般選用緩慢或中速利尿劑，以避免痰液變黏稠與低鉀血癥，加重呼吸抑制 ［71］ 。
7.1.2 強(qiáng)心劑
AECOPD并發(fā)右心衰竭并不是應(yīng)用強(qiáng)心劑的指征，除非AECOPD患者并發(fā)左心室功能障礙，但需減量使用并嚴(yán)密觀察。主要原因是低氧血癥患者應(yīng)用洋地黃易于中毒，而且對右心功能衰竭效果不佳。
7.1.3 心律失常的治療
7.2 AECOPD并發(fā)PTE
慢阻肺是PTE的重要危險(xiǎn)因素之一，在住院治療的AECOPD患者中尤為突出 ［100］ 。AECOPD患者并發(fā)PTE的發(fā)病率為5.9%～16.1%。未經(jīng)治療的PTE患者病死率約為30%。AECOPD并發(fā)PTE的診斷和治療都比較困難，可疑患者需同時(shí)處理AECOPD和PTE ［101-102］ 。
7.2.1 常見誘因
（1）低氧血癥導(dǎo)致繼發(fā)性紅細(xì)胞增多，使血液黏稠度增加、血小板功能異常；（2）AECOPD患者并發(fā)肺源性心臟病時(shí)常伴有右室壁栓子形成；（3）AECOPD患者的心肺儲(chǔ)備功能差，體力活動(dòng)受限，長期臥床，深靜脈血栓發(fā)病率增加等。因?yàn)镻TE的癥狀和體征均非特異性，呼吸困難和低氧血癥又?？捎葾ECOPD本身引起，AECOPD患者并發(fā)PTE診斷困難。呼吸困難加重伴低血氧，且高流量吸氧后PaO 2 不能升至60 mmHg以上常提示PTE可能。
7.2.2 診斷方法
（1）螺旋CT和肺動(dòng)脈造影是目前診斷慢阻肺并發(fā)PTE的主要手段；（2）血漿D-二聚體陰性有助于排除低?；颊叩募毙苑蝿?dòng)脈栓塞，故D-二聚體不升高是除外PTE的有用指標(biāo)之一；（3）核素通氣/血流灌注掃描對AECOPD并發(fā)PTE的診斷價(jià)值有限；（4）如果發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓形成，即使不做肺血管造影，亦應(yīng)抗凝治療。
7.2.3 預(yù)防策略
對臥床、紅細(xì)胞增多癥或脫水的AECOPD患者，無論是否有血栓栓塞性疾病史，均需考慮使用肝素或低分子量肝素抗凝治療。
7.2.4 治療手段
治療手段參見“肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南” ［103］ 和“急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國專家共識(shí)” ［104］ 。
7.3 AECOPD合并肺動(dòng)脈高壓和右心功能不全
AECOPD患者出現(xiàn)雙下肢對稱性水腫、肺動(dòng)脈瓣聽診區(qū)第二心音亢進(jìn)、第三心音、收縮期三尖瓣雜音等體征支持肺動(dòng)脈高壓的推斷。而心電圖可見右心室增大、肥厚、電軸右偏的圖形，胸部CT顯示右下肺動(dòng)脈干增粗、肺動(dòng)脈/主動(dòng)脈直徑比＞1的征象，血BNP/NT-proBNP升高，有助于AECOPD合并肺動(dòng)脈高壓的診斷。受肺氣腫影響，38%的慢阻肺患者能夠通過檢測三尖瓣反流峰值流速估測肺動(dòng)脈收縮壓。超聲心動(dòng)圖對晚期慢阻肺肺動(dòng)脈壓評(píng)估可靠性進(jìn)一步降低 ［66］ 。臨床路徑要求可疑肺源性心臟病患者應(yīng)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢測。
AECOPD相關(guān)肺動(dòng)脈高壓目前暫無特異性治療方法 ［105-107］ 。肺動(dòng)脈高壓指南不推薦血管擴(kuò)張劑靶向藥物治療慢阻肺合并肺動(dòng)脈高壓。主要是該類藥物會(huì)抑制低氧引起的肺血管收縮，從而損害氣體交換，使通氣/灌注比例失調(diào)惡化，進(jìn)一步加重低氧血癥，加劇臨床癥狀。2022年歐洲指南明確指出：肺部疾病合并肺動(dòng)脈高壓最佳治療仍然是治療基礎(chǔ)肺部疾病 ［107］ 。
8 AECOPD姑息治療和臨終關(guān)懷
2013年頒布的GOLD首次提出姑息治療應(yīng)用于晚期重癥慢阻肺患者 ［69］ 。人一生中超過25%的醫(yī)療費(fèi)用花費(fèi)在最后一年當(dāng)中，主診醫(yī)師應(yīng)該與患者、家屬充分溝通，共同制定兼具治療方法與臨終關(guān)懷的照護(hù)方案，既關(guān)切患者疾病痛苦，又能降低不必要的醫(yī)療消耗。姑息治療不是放棄醫(yī)療，合理的姑息治療方案能提高晚期患者生活質(zhì)量、減少癥狀甚至可以延長部分患者的生存期 ［108］ 。對支氣管舒張劑治療無效且在休息時(shí)即有呼吸困難、住院和急診就診次數(shù)增加的晚期AECOPD患者，應(yīng)該對其提供家庭養(yǎng)護(hù)治療 ［69,108］ 。
9 AECOPD的出院和管理
9.1 AECOPD患者的出院標(biāo)準(zhǔn)
AECOPD患者的出院標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)主診醫(yī)師認(rèn)為患者適合家庭照護(hù)；（2）患者完全明白出院后使用藥物與正確用法，如能夠獨(dú)立使用，或者在家人協(xié)助下正確使用吸入支氣管舒張劑；（3）如果以前沒有臥床，需能在室內(nèi)行走；（4）能夠進(jìn)食，且呼吸困難程度不影響睡眠；（5）臨床癥狀與ABG穩(wěn)定12～24 h或以上；（6）隨訪和家庭護(hù)理計(jì)劃安排妥當(dāng)（如隨訪基層社區(qū)醫(yī)師、家庭醫(yī)療等）。
AECOPD患者出院時(shí)，應(yīng)該已明確制定了有效的長期家庭維持治療方案，包括長期家庭氧療、家庭無創(chuàng)呼吸機(jī)使用必要性與方法。對藥物吸入技術(shù)進(jìn)行再次培訓(xùn)，安排出院4～8周后隨訪，提供并發(fā)癥的研判、緊急處理和隨訪計(jì)劃 ［69］ 。
9.2 患者出院后隨訪
患者出院后隨訪內(nèi)容包括：評(píng)價(jià)患者對家庭日常生活環(huán)境的適應(yīng)能力；檢測肺功能（如FEV 1 ）；對患者的藥物吸入技術(shù)進(jìn)行再次評(píng)價(jià)以及評(píng)估患者對治療方案的理解程度。并對是否需要長期氧療和（或）家庭霧化治療進(jìn)行再評(píng)價(jià)；考查患者體力活動(dòng)和日常活動(dòng)的能力，可進(jìn)行改良版英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難量表或慢阻肺評(píng)估測試的問卷調(diào)查，以及了解患者并發(fā)癥的情況。如果基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)師能夠進(jìn)行家庭醫(yī)療，AECOPD患者可早日出院。制定治療計(jì)劃，增加合理的干預(yù)，縮短急性加重的康復(fù)時(shí)間。對于急性加重過程中存在低氧血癥的患者，出院前、出院后3個(gè)月均應(yīng)檢測ABG和（或）SpO 2 。如患者仍存在低氧血癥，則需要長期氧療 ［6,69］ 。如吸氧仍然不能緩解呼吸困難癥狀，且影響睡眠、吃飯，則應(yīng)考慮家庭NIV。
9.3 AECOPD再次急性加重
文獻(xiàn)報(bào)道，過去發(fā)生2次及2次以上急性加重的慢阻肺患者，將來可能約有3/4的風(fēng)險(xiǎn)再次發(fā)生急性加重。故認(rèn)為，急性加重病史是未來發(fā)生急性加重的最佳預(yù)測因素 ［109］ 。
9.4 AECOPD的預(yù)防
AECOPD通常是可以預(yù)防的。戒煙、流感疫苗接種和肺炎球菌疫苗接種、冬季保暖、正確用藥等都很關(guān)鍵。其中正確吸入支氣管舒張劑、吸入糖皮質(zhì)激素對改善呼吸困難癥狀與肺功能、減少急性加重有益 ［110］ ?？诜﨨-乙酰半胱氨酸、羧甲司坦等具有抗氧化作用的藥物，可以減少AECOPD發(fā)生率。慢阻肺患者免疫調(diào)節(jié)劑治療可降低嚴(yán)重程度及急性加重頻率（表11）。AECOPD患者出院后盡早進(jìn)行肺康復(fù)，能顯著改善出院后3個(gè)月時(shí)的運(yùn)動(dòng)能力和健康狀態(tài)。2015年ATS和加拿大胸科學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布了AECOPD預(yù)防指南 ［110］ 。
9.4.1 疫苗
ATS和加拿大胸科學(xué)會(huì)推薦每年接種流感疫苗以預(yù)防AECOPD ［111］ 。大部分指南推薦慢阻肺患者應(yīng)用流感疫苗，其次是肺炎球菌疫苗 ［24］ 。20世紀(jì)70年代我國開始研發(fā)氣管炎菌苗用于AECOPD預(yù)防，至今國內(nèi)外不同細(xì)菌提取物作為免疫制劑已經(jīng)廣泛用于包括慢阻肺在內(nèi)的慢性感染預(yù)防 ［112］ 。
9.4.2 ICS+LABA復(fù)合制劑
十幾年來，ICS+LABA復(fù)合制劑用于中至重度穩(wěn)定期慢阻肺患者，顯示能夠減少AECOPD的次數(shù) ［109］ ?？赡苁强紤]到長期吸入激素不良反應(yīng)與雙支氣管舒張劑的優(yōu)勢，2023年版GOLD沒有推薦ICS+LABA復(fù)合制劑用于慢阻肺A/B/E任何類型 ［1］ 。
9.4.3 吸入長效支氣管舒張劑
LAMA以及LABA對于預(yù)防AECOPD有明確的作用。急性加重期間的呼吸困難是由于呼出氣流受限的急性加劇和氣體陷閉所致，推薦應(yīng)用速效支氣管舒張劑。當(dāng)患者病情穩(wěn)定時(shí)，恢復(fù)長效支氣管舒張劑吸入，改善氣流受限，減少AECOPD發(fā)生率 ［113］ 。
9.4.3.1 LAMA
與安慰劑相比較，噻托溴銨長期治療可降低AECOPD發(fā)生率達(dá)22%。新型LAMA包括格隆溴銨和阿地溴胺，格隆溴銨可降低慢阻肺患者34%的中度到重度的急性加重 ［113］ 。
9.4.3.2 LABA
LABA同樣能夠預(yù)防急性加重，但是其降低AECOPD的效應(yīng)略遜于LAMA。LABA（主要是沙美特羅和福莫特羅）能夠降低中等嚴(yán)重程度的AECOPD。
9.4.4吸入長效支氣管舒張劑復(fù)合制劑（LABA+LAMA）
LABA和LAMA復(fù)合制劑是一種在同一吸入裝置中含有2種長效支氣管舒張劑的藥物，與其單一成分相比較，能增加支氣管擴(kuò)張效應(yīng)。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究表明，對于嚴(yán)重和非常嚴(yán)重的慢阻肺患者，與吸入格隆溴銨單一制劑相比，應(yīng)用格隆溴銨（50 μg）和茚達(dá)特羅（110 μg）復(fù)合制劑能顯著減少慢阻肺患者中度和嚴(yán)重程度的急性加重達(dá)12% ［114］ 。如果與應(yīng)用氟替卡松+沙美特羅復(fù)合制劑相比較，格隆溴銨和茚達(dá)特羅復(fù)合制劑能顯著減少慢阻肺患者中度和嚴(yán)重程度的急性加重達(dá)31% ［115］ 。
9.4.5 三聯(lián)治療
一項(xiàng)有關(guān)慢阻肺患者應(yīng)用吸入制劑的對照研究表明，與單一噻托溴銨吸入治療相比，三聯(lián)治療（噻托溴銨+氟替卡松+沙美特羅）雖然未能顯著減少急性加重的次數(shù)，卻使因AECOPD需要住院的患者減少了47% ［72］ 。同一裝置中三聯(lián)復(fù)合吸入制劑（布地奈德+格隆溴銨+福莫特羅）相比雙長效支氣管舒張劑（格隆溴銨+福莫特羅）吸入氣霧劑降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn) ［116］ 。2023版GOLD建議只有每年2次或以上中等程度急性加重（臨床E型），而且外周血EOS＞300個(gè)/μl的患者才應(yīng)用三聯(lián)制劑 ［1］ 。
9.4.6 磷酸二酯酶4抑制劑
3 000例慢阻肺患者參與的臨床研究表明，與安慰劑相比較，羅氟司特降低了17%的AECOPD發(fā)生率 ［72］ 。
9.4.7 黏液溶解劑和抗氧化劑藥物
臨床研究表明，1 006例中重度慢阻肺患者應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸治療1年，治療組患者每年發(fā)生1.16次急性加重，而安慰劑組發(fā)生1.49次急性加重，表明N-乙酰半胱氨酸能減少AECOPD發(fā)生率 ［117］ 。
9.4.8 其他
有報(bào)道大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物能夠預(yù)防AECOPD，改善患者生活質(zhì)量和臨床癥狀 ［118］ ，但GOLD報(bào)告明確指出：“持續(xù)預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物對AECOPD無效，目前尚不推薦這種治療” ［1，6］ 。
總之，AECOPD是慢阻肺患者咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀急性加重或短期內(nèi)進(jìn)一步惡化，伴隨氣道和全身炎癥加劇等一系列病生理異常的臨床過程，具有高度異質(zhì)性。其誘因復(fù)雜，多為呼吸道病毒感染觸發(fā)，引起和（或）加重下呼吸道細(xì)菌感染，加重氣流阻塞。AECOPD的發(fā)生與肺功能加速下降、生活質(zhì)量減低及病死率增加有關(guān)。我國慢阻肺臨床管理與新型藥物研發(fā)進(jìn)展相對緩慢 ［119］ 。慢阻肺規(guī)范化管理是AECOPD預(yù)防的關(guān)鍵措施，而AECOPD合理治療是改善慢阻肺預(yù)后的核心目標(biāo) ［120］ 。慢阻肺臨床與生物學(xué)分型、AECOPD及其嚴(yán)重程度判斷工具、不同誘因致病機(jī)制研究進(jìn)展值得期待 ［121-122］ 。
慢性阻塞性肺疾病急性加重診治專家組成員（按姓氏漢語拼音排序）
白春學(xué)（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院）
蔡柏薔(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)
蔡紹曦(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院)
曹彬(中日友好醫(yī)院)
崔麗英(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)
高占成（北京大學(xué)人民醫(yī)院）
顧宇彤（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院）
黃紹光（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）
康?。ㄖ袊t(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）
李圣青（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）
林英翔（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院）
劉榮玉（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）
柳廣南（廣西醫(yī)科大學(xué) 第一附屬醫(yī)院）
柳濤（ 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）
施毅（南京軍區(qū)總醫(yī)院）
宋元林（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 上海市呼吸病研究所）
孫鐵英（北京醫(yī)院）
孫永昌（北京大學(xué)第三醫(yī)院）
王長征（重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院）
王京嵐（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）
文富強(qiáng)（四川大學(xué)華西醫(yī)院）
肖偉（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）
解立新（中國人民解放軍總醫(yī)院）
閻錫新（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 河北省呼吸危重癥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）
楊?。ㄖ腥沼押冕t(yī)院）
姚婉貞（北京大學(xué)第三醫(yī)院）
余勤（蘭州大學(xué)第一醫(yī)院）
張弘（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）
張靜（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 上海市呼吸病研究所）
鄭勁平（廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 廣州呼吸疾病研究所）
執(zhí)筆者（按姓氏漢語拼音排序）
蔡柏薔、閻錫新
編寫秘書（按姓氏漢語拼音排序）
李婧雯（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院）
魏嬌娜（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院）
參考文獻(xiàn)（略）
申請 呼吸專委會(huì)、肺癌專委會(huì)委員，請?zhí)砑有【幬?信（xly-0007）獲取申請表
— The end —
編輯：何笑笑
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