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編者按：乳腺癌是威脅女性健康的首位惡性腫瘤。隨著新的治療手段不斷發(fā)展，乳腺癌的治療不斷向精準(zhǔn)治療邁進(jìn)。新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC）T-DXd依托其靶向HER2、可裂解的連接子、高腫瘤活性載荷及“旁觀者效應(yīng)”的機(jī)制，在destiny-Breast03、04研究中大放異彩，成功取代T-DM1成為HER2陽(yáng)性乳腺癌二線治療新標(biāo)準(zhǔn)，為HER2低表達(dá)乳腺癌的抗HER2治療奠定基礎(chǔ)，并逐步向前線治療邁進(jìn)?！澳[瘤瞭望”特邀江蘇省人民醫(yī)院查小明教授縱覽T-DXd在乳腺癌治療中的布局，與您一起展望乳腺癌走向治愈。

01

腫瘤瞭望：靶向HER2的ADC藥物T-DXd為乳腺癌帶來(lái)dxd了新的選擇，請(qǐng)您談?wù)凾-DXd的作用機(jī)制。

查小明教授：T-DXd是新型的ADC藥物，主要由單克隆抗體、連接子和載藥三部分組成?？贵w部分為曲妥珠單抗，可靶向作用于HER2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞，阻斷下游信號(hào)通路，保持了抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADcc），具有強(qiáng)大的靶向性。連接子部分與傳統(tǒng)ADC藥物T-DM1不同，可以在腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞后于溶酶體蛋白酶的作用下裂解釋放載藥。連接位點(diǎn)為IgG的半胱氨酸，具有4個(gè)二硫鍵，還原后產(chǎn)生8個(gè)半胱氨酸殘基，可以連接8個(gè)載藥?？闪呀獾倪B接子加上較高的藥物抗體比，使足夠濃度的細(xì)胞毒藥物滲透到腫瘤細(xì)胞膜外，殺傷周?chē)[瘤細(xì)胞，發(fā)揮“旁觀者效應(yīng)”，因此T-DXd對(duì)HER2陽(yáng)性和HER2低表達(dá)腫瘤細(xì)胞均有殺傷作用。其載藥是專門(mén)為ADC藥物設(shè)計(jì)的exatecan的衍生物deruxtecan(DXd)，作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，抗腫瘤活性是同類藥物SN38（伊立替康活性代謝產(chǎn)物）的10倍，是伊立替康的100-1000倍。雖然如此強(qiáng)的細(xì)胞毒性使DXd無(wú)法直接使用，但通過(guò)與單克隆抗體連接賦予其靶向性后，可使之不作用于正常細(xì)胞，降低了毒副作用。總之，T-DXd強(qiáng)大的靶向性、可裂解的連接子、高達(dá)8:1的藥物抗體比、高活性的細(xì)胞毒載藥以及“旁觀者效應(yīng)”使之有效殺傷腫瘤細(xì)胞，是一個(gè)令人矚目的明星藥物。

02

腫瘤瞭望：基于T-DXd的作用機(jī)制，其在乳腺癌的治療中取得了怎樣的療效進(jìn)展？

查小明教授：T-DXd在晚期乳腺癌領(lǐng)域開(kāi)展了一系列臨床研究。其中destiny-Breast03研究比較有名，主要針對(duì)晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌二線治療，使用T-DXd與傳統(tǒng)ADC藥物T-DM1進(jìn)行頭對(duì)頭對(duì)比。結(jié)果顯示T-DXd相較于T-DM1，研究者評(píng)估的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為25.1個(gè)月vs 7.2個(gè)月，客觀緩解率（ORR）為79.7%vs 34.2%，療效優(yōu)異，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2022年ESMO公布的該研究亞組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，所入組患者無(wú)論前序治療是否使用過(guò)帕妥珠單抗、是否有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、新發(fā)或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌、前序經(jīng)過(guò)幾線治療，T-DXd均較T-DM1取得明顯的PFS獲益。因此，T-DXd成功取代T-DM1成為晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌二線治療的新標(biāo)準(zhǔn)。

另一項(xiàng)DESTINY-Breast04研究則針對(duì)前序經(jīng)過(guò)1-2線化療的HER2低表達(dá)晚期乳腺癌，探索T-DXd與醫(yī)生選擇的化療（TPC）的療效和安全性。在傳統(tǒng)的治療中，臨床一般對(duì)HER2低表達(dá)的激素受體陽(yáng)性乳腺癌采用內(nèi)分泌治療，將HER2低表達(dá)的激素受體陰性乳腺癌視為三陰性乳腺癌并開(kāi)展化療。在本研究中，T-DXd較TPC在HER2低表達(dá)的激素受體陽(yáng)性亞組中mPFS為10.1個(gè)月vs.5.4個(gè)月，mOS為23.9個(gè)月vs.17.5個(gè)月，在HER2低表達(dá)的激素受體陰性亞組（三陰性乳腺癌）中，mPFS為8.5個(gè)月vs 2.9個(gè)月，mOS 18.2個(gè)月vs 8.3個(gè)月，顯示了T-DXd對(duì)HER2低表達(dá)乳腺癌的良好療效。

03

腫瘤瞭望：在晚期治療取得了較好進(jìn)展的基礎(chǔ)上，T-DXd在早期乳腺癌領(lǐng)域展開(kāi)了哪些探索？

查小明教授：T-DXd在晚期乳腺癌的療效令人鼓舞，并逐漸向前線新輔助治療、輔助治療進(jìn)發(fā)。在HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助后未達(dá)到病理完全緩解（non-pCR）患者的強(qiáng)化輔助治療方面，過(guò)去KATHERINE研究證實(shí)了T-DM1的療效。DESTINY-Breast05研究在此方面向T-DM1發(fā)起頭對(duì)頭挑戰(zhàn)，該研究正在進(jìn)行，計(jì)劃在全球入納1600例患者，我國(guó)也有17個(gè)中心參與進(jìn)來(lái)，令人期待。在HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療方面，DESTINY-Breast11研究計(jì)劃在全球納入624例患者，包括我國(guó)19家中心，分為T(mén)-DXd單藥組、T-DXd序貫THP組以及劑量密集的AC-THP對(duì)照組三個(gè)隊(duì)列，主要研究終點(diǎn)是pCR率，次要研究終點(diǎn)包括無(wú)事件生存期（efS）、無(wú)浸潤(rùn)性腫瘤復(fù)發(fā)生存期(IDFS)和OS，以確認(rèn)T-DXd在新輔助治療的療效。臨床研究中pCR結(jié)果產(chǎn)出較快，相信我們很快就能初步獲悉T-DXd的療效，值得期待。

04

腫瘤瞭望：未來(lái)，您對(duì)T-DXd的應(yīng)用有哪些期待？

查小明教授：如上所述，DESTINY-Breast03、04研究相繼取得了很好的結(jié)果，DESTINY-Breast03研究中T-DXd在晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌的優(yōu)異表現(xiàn)使之取代T-DM1成為晚期二線治療的金標(biāo)準(zhǔn)。由于T-DXd旁觀者效應(yīng)的存在，DESTINY-Breast04研究顯示出了T-DXd對(duì)HER2低表達(dá)乳腺癌的療效，改變了傳統(tǒng)HER2陰性、陽(yáng)性的兩種分類的認(rèn)知，形成了HER2陽(yáng)性、HER2低表達(dá)、HER2陰性的分類形式，CSCO BC指南也將這種分類形式予以采納。基于T-DXd在晚期乳腺癌的良好表現(xiàn)，其在輔助、新輔助治療領(lǐng)域也在不斷探索，希望有更多更好的結(jié)果產(chǎn)出。另外，乳腺癌的系統(tǒng)治療蓬勃發(fā)展，T-DXd與免疫治療、內(nèi)分泌治療等聯(lián)合使用是否會(huì)有更好的表現(xiàn)也值得期待。目前，T-DXd已在我國(guó)提交上市申請(qǐng)，我們都在持續(xù)關(guān)注著T-DXd的進(jìn)展，希望它能夠早日獲批，早日進(jìn)入醫(yī)保，早日在臨床中實(shí)現(xiàn)廣泛可及，造福于我國(guó)廣大的乳腺癌患者。

查小明教授

醫(yī)學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師

江蘇省人民醫(yī)院乳腺專業(yè)組副主任

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)委員

江蘇省抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)常委

江蘇省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)乳腺病委員會(huì)副主委

江蘇省婦幼保健協(xié)會(huì)乳腺疾病分會(huì)委員

中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)甲狀旁腺及骨代謝疾病專業(yè)委員會(huì)甲旁亢圍手術(shù)期處理學(xué)組委員

CSCO成員

長(zhǎng)期從事普外科臨床工作，經(jīng)驗(yàn)豐富，擅長(zhǎng)乳腺疾病的診治，尤其是乳腺癌的早期診斷和以手術(shù)為主的綜合治療。

曾先后赴香港瑪麗醫(yī)院、美國(guó)MD.Anderson癌癥中心、德國(guó)北威州埃森大學(xué)醫(yī)學(xué)部交流學(xué)習(xí)。

后記：為促進(jìn)乳腺領(lǐng)域中外專家的交流與溝通，提高我國(guó)乳腺癌患者的整體診療水平，推進(jìn)乳腺癌診療邁向創(chuàng)新發(fā)展的新征程。腫瘤瞭望媒體在壬寅虎年隆重開(kāi)辦“共君一席話”系列欄目，該項(xiàng)目共分為“天涯共此時(shí)、共說(shuō)此豐年、云影共徘徊、誰(shuí)與共爭(zhēng)鋒、百家共爭(zhēng)鳴”五個(gè)章節(jié)，包含中外連線、MDT會(huì)診、熱點(diǎn)辯論等多種形式，掃描二維碼進(jìn)入項(xiàng)目專欄，歡迎收藏此網(wǎng)站，更多精彩內(nèi)容等你來(lái)！

（來(lái)源：《腫瘤瞭望》編輯部）

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