急性髓系白血病（AML）是造血干細胞惡性克隆性疾病。在AML的診斷、治療以及判斷預后的過程中，基因異常是一項重要指標。隨著基因檢測技術的不斷進步，越來越多與AML發(fā)生相關的基因被人們發(fā)現(xiàn)，并且這些基因在指導預后方面有重要意義。因此本文參照2017年歐洲白血病網(wǎng)（ELN）根據(jù)核型及基因異常建立的AML危險度分層體系，重點介紹對有明確證據(jù)與AML預后相關的基因及其與預后的關系。在上期文章中，我們對AML 7種基因突變與預后的關系進行了介紹[詳情請戳fms：急性髓系白血病幾種基因突變與預后的關系（上）]，今天，我們一起來看看另外6種AML基因突變與預后的關系吧！

BCR-ABL1

BCR-ABL1陽性（即費城染色體陽性）的AML是一種非常罕見的類型，發(fā)生率不足1%[19]。該種類型的AML通常預后不良，2017年ELN指南將其列入高危險度組。其與其fms他類型的AML治療方案也有很大不同，通常需要早期應用TKI，有研究顯示，早期接受異基因造血干細胞移植能改善預后，經(jīng)過造血干細胞移植后，患者5年生存率能夠達到53.8%，5年復發(fā)率為37%，DFS率為44.2%[20]。

GATA2, MECOM

GATA2, MECOM由inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2)產(chǎn)生，在AML中的發(fā)生率約為1-2%[21]。其導致AML的機制與干細胞調節(jié)因子生態(tài)病毒整合位點1（Evi1）基因附近的GATA2增強子重定位導致該基因的過表達相關[22]。

GATA2, MECOM基因陽性的AML其OS率極低，預后不良。國外的研究顯示該類AML患者5年生存率極低（OS：5.7%±3%fms；efS：0%；RFS：4.3%±4%）[23]。另有研究表明，即使經(jīng)過造血干細胞移植，該類患者的1年和4年的OS率也僅為41%和13%[21]。

RUNX1

RUNX1（Runt 相關轉錄因子1）基因位于21q22染色體，有研究顯示該基因突變在AML中發(fā)生率約為13%[24]。

RUNX1負責編碼CBF（核心結合因子）中的ɑ亞基，而CBF在造血過程中發(fā)揮重要作用，因此RUNX1基因突變會導致AML的發(fā)生。

在AML中，涉及RUNX1的染色體易位包括t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1；t(3;21)(q26.2;q22);以及Evi1-RUNX1。其中RUNX1-RUNX1T1融合基因陽性的AML通常預后較好。2017年ELN特別指出如果RUNX1基因突變合并預后良好組的基因突變，則不應劃分至預后不良組。

有研究顯示RUNX1突變患者較非RUNX1突變患者的預后更差，生存率更低。RUNX1突變AML患者的4年估計生存率如下：EFS率為8%，RFS率為26%，OS率為32%。而在正常核型急性髓系白血?。–N-AML）患者中，RUNX1突變相較非RUNX1突變者EFS較差，但RFS和OS沒有發(fā)現(xiàn)差異，預計4年EFS率為10%[24]。其他相關研究也支持這種觀點[25]。

ASXL1

ASXL1（附加性梳樣1）基因位于染色體20q11，ASXL1基因突變在AML中發(fā)生率較高，約為5%-11%[26]。

研究表明野生型ASXL1在維持正常造血功能中起重要作用。ASXL1缺失導致祖細胞分化受阻，并會導致髓系惡性腫瘤的發(fā)展。大多數(shù)ASXL1突變是位于最后一個外顯子5‘端附近的雜合子移碼或無義突變，這種突變一般被認為是功能缺失性突變，然而，也有研究表明ASXL1突變產(chǎn)生的c端截斷的ASXL1蛋白能夠誘導髓系轉化，導致AML的發(fā)生[27]。

ASXL1突變常與預后不良相關。而2017年ELN指南特別指出如果ASXL1基因突變合并預后良好組的基因突變，則不應劃分至預后不良組。與野生型ASXL1患者相比，ASXL1突變患者的CR率、EFS率和OS率較低。有研究顯示在中度和不良風險AML組中，ASXL1突變患者的OS和DFS比ASXL1野生型患者更短(3年OS率：47.5% vs 60.8%；3年DFS率：28.5% vs 48.9%)。在CN-AML中，ASXL1突變患者和ASXL1野生型患者之間的OS率（47.4% vs 65.2%）和DFS率（21.0% vs 52.1%）均存在差異[28]。

TP53

TP53基因位于17號染色體，雖然TP53基因突變在實體腫瘤中發(fā)生率較高，然而在AML中其發(fā)生率并不高，約為12.7%[29]。

在AML中，TP53基因突變會影響p53蛋白質的結構、折疊和穩(wěn)定性，影響其DNA結合能力和生理活性。其中某些TP53突變可能對剩余的野生型等位基因產(chǎn)生功能喪失(LOF)和顯性負效應，而其他突變會導致功能表型的獲得，導致腫瘤的形成。

在AML中，TP53基因突變通常與預后不良相關，有研究顯示TP53基因突變的AML中位OS時間僅有9個月[30]。其他研究也顯示，TP53改變與較低的生存率相關。TP53改變和TP53未改變患者的3年估計生存率分別為：EFS率：1% vs 13%；RFS率：7% vs 30%；OS率：3% vs 28%[31]。

FLT3-ITD

FLT3（FMS樣酪氨酸激酶3基因）屬于第Ⅲ類酪氨酸激酶受體家族成員，位于13q12染色體，編碼膜結合蛋白。當配體與FLT3受體在胞外結構域結合后，F(xiàn)LT3二聚體化，從而介導一系列細胞內信號傳導，調節(jié)細胞分化、增殖和凋亡。FLT3基因突變是AML中常見突變，包括近膜區(qū)的內部串聯(lián)重復（internal tandem duplication，ITD）。在AML中FLT3-ITD發(fā)生率為約為27%[32]。

FLT3-ITD突變陽性的AML患者具有易復發(fā)、生存期短的特點。有研究顯示，根據(jù)單因素分析，在比較5年OS率、DFS率、EFS率及緩解率時，F(xiàn)LT3-ITD突變陽性的AML患者較FLT3-ITD突變陰性者較差。國內也有研究顯示，F(xiàn)LT3-ITD突變數(shù)量不影響患者預后。FLT3-ITD突變重排堿基長度亦對患者預后無明顯影響。FLT3-ITD突變比例<10％患者的OS和完全緩解持續(xù)時間（CRD）與同期C-KIT突變的中危組AML患者相似，均顯著長于突變比例≥10％患者。表明FLT3-ITD突變陽性的AML（除外M3）患者中，F(xiàn)LT3-ITD突變比例<10％的患者預后好于突變比例≥10％的患者[33]。

總結

綜上所述，基因改變與AML預后密切相關，如RUNX1-RUNX1T1融合基因、CBFB-MYH11融合基因、NPM1突變且FLT3突變陰性、CEBPA雙突變預后良好；FLT3-ITD突變、ASXL1基因突變、RUNX1基因突變、DEK-NUP214融合基因、GATA2, MECOM預后較差；MLLT3-KMT2A融合基因以及NPM1基因突變合并FLT3-ITD高表達者介于中間。隨著檢測技術的進步，相信在將來還會有更多與AML發(fā)生的相關的基因會被發(fā)現(xiàn)，評估這些基因對預后的影響對指導AML的治療仍有重要意義。

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